[发明专利]一种中间体化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了中间体化合物式5，并提供了通过插羰反应制备该中间体的方法。具体地提供了通过中间体式5制备中间体式6的方法，并进一步提供了通过中间体式5制备诺沙斯塔的方法。该制备方法原料易得，成本可控，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体地涉及一种中间体化合物及其制备方法和用途，以及通过该中间体制备诺沙斯塔的方法。

背景技术

诺沙斯塔是一种缺氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶的抑制剂，可以增加促红细胞生成素的内源性产生，从而刺激血红蛋白和红细胞的生成。该药物由美国菲布罗根公司研发，用于治疗依赖透析患者的慢性肾病(CKD)引起的贫血，于2018年12月在中国获得首个全球批准。

现有技术中已经公开了多种诺沙斯塔的制备方法，例如在：

(1)在专利文献CN102977015A中公开的制备路线如下：

该条路线中用到了210-220℃高温研磨反应以及-78℃低温反应，反应条件较为苛刻，并用到了金属钠、丁基锂等易燃试剂，存在生产安全的问题；反应选择性差，异构体分离纯化存在困难，同时由于整条路线较长，使收率低至2％，导致生产成本会很高，不利于工业化生产。

(2)在专利文献CN103435546B中公开了一种改进的制备路线：

该路线以5-溴苯酞为原料，总体反应条件温和；但是反应中涉及催化加氢等高危险反应步骤，不利于工业化生产；此外，反应路线较长，且起始物料市场价约1万元/kg，关环后的引入甲基步骤较长，生产成本较高。

(3)在专利文献CN104024227B中还公开了一种制备路线如下：

该条路线起始物料获得较为容易，但关键反应选择性低，导致总收率低，且采用柱层析方法提纯，会增加生产成本，不适合规模化生产。

(4)在专利文献CN104892509A中还公开了一种制备路线如下：

该条路线反应条件较为温和，但反应引入甲基过程中需要多次进行保护、脱保护反应，导致生产成本增高，且该方法中酚羟基引入苯基过程中，容易生成氨基取代产物副产物，给终产物的纯化带来困难，导致质量控制风险增大。

(5)在专利文献CN106478503A中还公开了一种诺沙斯塔中间体：4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸(酯)的制备路线如下：

该条路线仍存在一些缺陷：

1)制备过程中使用了如式2所示的肼基甲酸乙酯的肼基化合物，该类化合物可能带来基因毒性杂质，增加了终产品安全性的风险；

2)在制备式II化合物的过程中使用了120℃的高温反应，增加了能耗；

3)起始物料式I化合物3-甲基-5溴异苯并呋喃-1(3H)-酮的售价约为1g/650美元，预计每公斤售价至少在10万元以上，制备式I化合物的原料式1化合物2-羟基-5-溴苯乙酮和式4化合物碘苯二乙酯的成本价分别为4000元/kg以及8000元/kg以上，生产成本高昂。

针对已有工艺的不足之处，开发出一种原料易得、工艺安全、成本经济、产率更高的新型制备方法，尤其是能够适应工业化生产需求的工艺，以克服现有技术存在的缺陷，对控制成本、对药物的可及性具有重要意义。

发明内容

本发明提供了一种中间体化合物及其制备方法和用途，以及通过该中间体制备诺沙斯塔的方法。

具体地，本发明提供了下述技术方案：