[发明专利]一种制备纯净且光学富集的右佐匹克隆精制方法

说明书

本发明提供了一种制备纯净且光学富集的右佐匹克隆精制方法，具体地，所述的方法包括：将右佐匹克隆和拆分剂形成的盐在水中升温溶解，加入有机溶剂，再加入碱化剂，然后降温，同时补加水，得到白色晶体。本发明将解盐步骤和结晶步骤合并为同一步骤，所得产品收率高，纯度高，而且大幅度减少了有机溶剂的使用，降低了成本。

技术领域

本发明属于工业结晶领域，特别涉及一种制备纯净且光学富集的右佐匹克隆的精制方法。

背景技术

佐匹克隆(zopiclone)是一种短期治疗失眠的药物，它虽然在BZ1受体上产生作用，但它不属于苯二氮类药物，而是一种环吡咯酮衍生物。其化学名为：6-(5-氯吡啶-2-基)-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰氧基]-5,6-二氢吡咯[3,4-b]吡嗪 -5-酮，用下式I表示：

右佐匹克隆是佐匹克隆的S-对映异构体，相对于消旋的佐匹克隆有较少抗胆碱的副作用。其化学名为：(+)-6-(5-氯吡啶-2-基)-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰氧基]5,6-二氢吡咯[3,4-b]吡嗪-5-酮，用下式II表示：

目前，右佐匹克隆主要是通过对外消旋佐匹克隆进行拆分来制备的。先使佐匹克隆与拆分剂形成盐，然后将盐溶于水以及与水不互溶的溶剂中，加入碱进行解盐，再分层萃取，最后通过蒸发浓缩，得到右佐匹克隆晶体。如专利 CN103193779B中描述的，将右佐匹克隆酒石酸盐溶于水及二氯甲烷中，加入碳酸氢钠水溶液进行反应，分出有机相并用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，旋干得右旋佐匹克隆。又如专利CN1854137B中描述的，将右佐匹克隆苹果酸盐溶于水和乙酸乙酯中，用碳酸氢钾进行反应，乙酸乙酯萃取后合并有机相，旋干得右旋佐匹克隆。

由此可见，对右佐匹克隆的精制都需要两个步骤，即先解盐，后结晶。而且，由于右佐匹克隆在乙酸乙酯中溶解度很低，需要大体积的乙酸乙酯来完全溶解，之后还需要蒸发浓缩以使右佐匹克隆结晶析出。因此，本领域亟需一种更简单实用的方式来结晶右佐匹克隆。

发明内容

本发明的目的是提供一种简单实用，适合工业化生产的右佐匹克隆接近制备方式。

本发明的第一方面，提供了一种右佐匹克隆的精制方法，所述方法包括步骤：

(1)在加热条件下，将右佐匹克隆和拆分剂形成的盐溶解于水中，得到第一溶液；

(2)向所述的第一溶液中加入可与水互溶的有机溶剂，形成第二溶液；

(3)向所述的第二溶液中加入碱化剂进行碱化，形成第三溶液

(4)对所述的第三溶液进行降温，降温的同时立即加水，析晶，从而得到精制的右佐匹克隆。

在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的盐选自下组：右佐匹克隆苹果酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、富马酸盐，或其组合。

在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的加热温度为50～65℃。

在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述右佐匹克隆和拆分剂形成的盐与水的质量比为1：2～5。

在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的有机溶剂选自下组：四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮，或其组合。

在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述右佐匹克隆和拆分剂形成的盐与加入的有机溶剂的摩尔比优选为1：3～7。

在另一优选例中，所述的步骤(3)中，所述的碱化剂为选自下组的碱或其水溶液：碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠，或其组合。

在另一优选例中，所述的步骤(3)中，所述右佐匹克隆和拆分剂形成的盐与碱化剂的摩尔比为1：0.9～1.1。