[发明专利]一种大位阻氧杂螺环二酚及其双膦配体的合成方法

说明书

本发明公开了一种大位阻氧杂螺环二酚骨架4,4’,6,6’‑四叔丁基‑1,1’‑螺二氢苯并呋喃‑7,7’‑二酚，及其双膦配体的合成方法。该方法以1,3‑二氟苯为起始原料，经锂化、亲核加成、脱水、羟醛缩合/坎尼扎罗(Canizzaro)串联反应、两步芳香亲核取代(S_NAr)和钯碳脱苄反应后得到消旋的氧杂螺二酚(O‑SPINOL)，再经烷基化反应得到四叔丁基取代大位阻的O‑SPINOL。大位阻O‑SPINOL消旋体可经拆分或手性催化后得到光学纯的大位阻氧杂螺二酚，氧杂螺二酚经酯化后得到氧杂螺环双膦配体。该类大位阻氧杂螺环二酚及其双膦配体具有如通式I和II所示的结构，其中通式II中取代基R可以为一类环状膦氧或膦氮类结构。

技术领域

本发明涉及一种大位阻氧杂螺环二酚骨架4,4’,6,6’-四叔丁基-1,1’-螺二氢苯并呋喃-7,7’-二酚，及其双膦配体的合成方法。

背景技术

轴对称有机化合物一直是不对称催化领域的研究热点，轴对称化合物在生物医药、工业催化、功能材料等领域有着广泛的应用。已近成功工业化的BINOL、BINAP等联芳基配体已经有了很广泛的应用。

1992年，Kumar等人将光学纯的cis,cis-螺[4,4]-1,6-壬二醇修饰的氢化铝锂，成功地应用于酮的不对称还原，取得了优秀的对映选择性(ee值最高可达98％)。这是首例关于手性螺环配体的催化性能研究的报道。1996年，Keay等人将同样的手性二醇作为手性辅基修饰丙烯酰氯，成功地应用于环戊二烯的不对称Diels-Alder反应中。随后，陈新滋等人在此骨架基础上设计合成了不同类型的双齿亚膦酸酯配体，并研究了其在铑催化的不对称氢化和氢甲酰化反应中的应用。

1999年，Birman等从丙酮和3-甲氧基苯甲醛出发，经过六步反应得到了外消旋的螺二氢茚二酚((±)-SPINOL)。该二酚与氯甲酸薄荷醇酯形成的非对映异构体可以通过柱层析进行分离，从而得到光学纯的(R)-(+)-SPINOL和(S)-(-)-SPINOL。US20130135574A1、CN1055003542A也报道了类似的合成路线和拆分方法。在此基础上，南开大学的周其林等在2002年报道了更为实用的拆分方法，他们利用氯化苄基辛可宁啶和对映异构体中的一种易形成包结物的特点，通过简单的回流、冷却、结晶、过滤和酸化等步骤就可以得到光学纯的螺二氢茚二酚。2016年谭斌等人报道了手性膦酸催化下SPINOL的不对称合成，直接从1,5-双(5-羟基-2-甲基苯基)-3-戊酮一步环化脱水到(S)-4,4’-二甲基-7,7’-二羟基-1,1’-螺二氢茚(收率97％，ee值90％)。值得一提的事，他们所使用的配体是以手性SPINOL为骨架的膦酸。此外，CN109761774A研究了一种从1,5-双(3-羟基苯基)-3-戊酮傅克环化到消旋SPINOL方法，这是首例有关羟基对位不需要占位基团即可环化合成1,1’-螺二氢茚-7,7’-二酚的报道。2018年，张绪穆等在螺二氢茚二酚的基础上，从1,3-二氟苯出发经六步反应得到了得到了外消旋的螺二氢苯并呋喃二酚((±)-O-SPINOL)，该二酚可经L-脯氨酸拆分后得到光学纯的(R,S)-O-SPINOL。此外，CN109503659A、CN110128439A也报道了类似的合成路线和拆分方法。

周其林小组基于螺环骨架的手性配体在不对称催化领域取得了巨大的成功，使螺环配体在短短数十年间发展成了一类重要的配体，他们的配体基本上都是基于螺二氢茚骨架之上的。但是，和轴手性配体的发展相比，螺环骨架配体不仅是在数目上还是在应用上都显得较为不足，其中很重要的一个原因就是螺环骨架的合成比较困难。而且，以大位阻基团修饰SPINOL、O-SPINOL骨架以及合成其双膦配体报道的例子较少。因此发展新型大位阻氧杂螺环骨架(O-SPINOL)及其双膦配体具有深远的意义和非常高的研究价值。

本发明中发展的一种新型大位阻氧杂螺环二酚及其双膦配体的方法具有易于合成、适合放大合成、可以产业化的工艺合成路线，该工艺路线简单，收率较高、所以原料均可回收利用等特点。此外，新型氧杂螺环双亚膦酸酯配体(消旋体)可用于催化烯烃的羰基化反应，该新型配体的手性化合物可用于催化不对称反应。