[发明专利]2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷及其盐的合成方法

说明书

本发明公开一种2,5‑二氧杂‑8‑氮杂螺[3.5]壬烷的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：第一步，化合物1在惰性氛围和第一反应溶剂中，在第一碱作用下与氯碘甲烷反应，得到化合物2；第二步，化合物2在惰性氛围和第二反应溶剂中，经还原剂还原，得到化合物3；第三步，化合物3在第二碱的作用下发生分子内环合，得到化合物4；第四步，化合物4经催化氢化脱去Cbz保护基，得到化合物5，即2,5‑二氧杂‑8‑氮杂螺[3.5]壬烷。本发明的方法具有原料易得，操作方便，反应安全，易于控制，适合放大，路线短，总体收率较高，适合工业化生产等优点。

技术领域

本发明涉及化学合成方法领域，特别是涉及一种2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷及其盐的合成方法。

背景技术

化合物2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷(CAS:1184185-17-8)及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前，2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷的合成方法鲜有文献报道。

因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，提供一种合成2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷及其盐的方法，其具有原料易得，操作方便，反应安全，易于控制，适合放大，路线短，总体收率较高，适合工业化生产等优点。

为解决上述技术问题，本发明提供以下技术方案：

一种2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷的合成方法，包括以下步骤：

第一步，化合物1在惰性氛围和第一反应溶剂中，在第一碱作用下与氯碘甲烷反应，得到化合物2；

第二步，化合物2在惰性氛围和第二反应溶剂中，经还原剂还原，得到化合物3；

第三步，化合物3在第二碱的作用下发生分子内环合，得到化合物4；

第四步，化合物4经催化氢化脱去Cbz保护基，得到化合物5，即2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷；

反应式如下：

其中，

所述第一反应溶剂选自无水的四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、或甲苯中的任意一种或多种；

所述第一碱选自二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾、叔丁醇钾或氢化钠；

所述第二反应溶剂选自无水的四氢呋喃、甲基叔丁基醚、或甲苯中的任意一种或多种；

所述还原剂选自硼氢化锂；

所述第二碱选自叔丁醇钾。

具体的，所述合成方法还包括：

第五步，将所述第四步得到的化合物5与酸在有机溶剂中混合，搅拌反应，析出得到化合物5的盐。

具体地，所述第一步中，控制温度-80℃～0℃，化合物1与氯碘甲烷、第一反应溶剂混合，再加入第一碱，搅拌反应。

优选地，所述碱为六甲基二硅基氨基钾。

具体地，所述第一步中，化合物1、第一碱与氯碘甲烷三者的投料摩尔比为1：(1～5)：(1～5)；优选地，化合物1、第一碱与氯碘甲烷三者的投料摩尔比为1：(1.05～3)：(1.05～3)；更优选地，化合物1、第一碱与氯碘甲烷三者的投料摩尔比为1：(1.1～2.0)：(1.1～2.0)。