[发明专利]2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷及其盐的合成方法

权利要求书

1.一种2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

第一步，化合物1在惰性氛围和第一反应溶剂中，在第一碱作用下与氯碘甲烷反应，得到化合物2；

第二步，化合物2在惰性氛围和第二反应溶剂中，经还原剂还原，得到化合物3；

第三步，化合物3在第二碱的作用下发生分子内环合，得到化合物4；

第四步，化合物4经催化氢化脱去Cbz保护基，得到化合物5；

反应式如下：

其中，

所述第一反应溶剂选自无水的四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、或甲苯中的任意一种或多种；

所述第一碱选自二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾、叔丁醇钾或氢化钠；

所述第二反应溶剂选自无水的四氢呋喃、甲基叔丁基醚、或甲苯中的任意一种或多种；

所述还原剂选自硼氢化锂；

所述第二碱选自叔丁醇钾。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括：

第五步，将所述第四步得到的化合物5与酸在有机溶剂中混合，搅拌反应，得到化合物5的盐。

3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述第一步中，控制温度-80℃～0℃，化合物1与氯碘甲烷、第一反应溶剂混合，再加入第一碱，搅拌反应。

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述第一步中，化合物1、第一碱与氯碘甲烷三者的投料摩尔比为1：(1～5)：(1～5)；优选地，化合物1、第一碱与氯碘甲烷三者的投料摩尔比为1：(1.05～3)：(1.05～3)；更优选地，化合物1、第一碱与氯碘甲烷三者的投料摩尔比为1：(1.1～2.0)：(1.1～2.0)。

5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述第一步中，还加入相转移催化剂；所述相转移催化剂为冠醚。

6.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述第二步中，控制反应温度-5～20℃将还原剂加入至化合物2的第二反应溶剂的溶液中，加入完毕后，升温至25℃～60℃，搅拌反应。

7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述第二步中，化合物2与还原剂的投料摩尔比为1：(1～5)；优选地，化合物2与还原剂的投料摩尔比为1：(1.1～4)；更优选地，化合物2与还原剂的投料摩尔比为1：(1.5～3)。

8.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述第三步中，将第二碱加入至化合物3的溶液中，在30℃至回流温度下搅拌反应；所述第三步的反应溶剂选自叔丁醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、或N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种或多种。

9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述第三步中，化合物3与第二碱的投料摩尔比为1：(1～5)；优选地，化合物3与第二碱的投料摩尔比为1：(1.1～3)；更优选地，化合物3与第二碱的投料摩尔比为1：(1.2～2)。

10.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述第四步中，将化合物4在20～100psi氢气压力和20℃～50℃下催化氢化反应。

11.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述第五步中，所述酸选自氯化氢、溴化氢、醋酸、草酸、马来酸、柠檬酸、枸橼酸、或富马酸；所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、或四氢呋喃。