[发明专利]一种氢溴酸伏硫西汀微丸缓释制剂的制备方法

说明书

本发明公开了一种氢溴酸伏硫西汀微丸缓释制剂的制备方法，属于药物制剂领域。本发明的氢溴酸伏硫西汀微丸缓释制剂由如下重量百分比的原料制成：氢溴酸伏硫西汀9.5‑10.0％、水溶性分散载体35‑40％、填充剂15‑45％、骨架材料2.5‑3.5％、崩解剂2.0‑3.5％、缓释包衣材料6‑36％。本发明制备的氢溴酸伏硫西汀微丸缓释制剂可以改善忧郁症患者的服药顺应性，可延缓氢溴酸伏硫西汀体内释放，延长体内半衰期，改善药物在体内的药代动力学性质，避免过高血药浓度、降低药物的毒副反应，进而提高其生物利用度。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种氢溴酸伏硫西汀微丸缓释制剂的制备方法。

背景技术

我国抑郁人口近亿，占总人群的7.3％。其中抑郁障碍患者人数约0.55亿，患病率4.2％；焦虑障碍人数约为0.41亿，患病率3.1％。但目前我国抑郁症患者就诊率低，真正接受抗抑郁有效治疗的患者比例依然不足10％。

氢溴酸伏硫西汀(Vortioxetine)是用于治疗抑郁症的药物，其结构式如下：

伏硫西汀原料药有三种晶型，分别为：α、β、γ，根据FDA原研说明书描述，伏硫西汀片晶型为β晶型。灵北(Lundbeck)制药公司和武田(Takeda)公司于2012年12月向美国食品药品监督管理局(FDA,Food and DrugAdministration)提交新药申请(NDA,NewDrugApplication)，于2013年9月30日获FDA正式批准(注册审批号：NDA204447)；于2013年12月18日获欧洲药品管理局(EMA,European MedicinesAgency)批准，注册审批号：EMEA/H/C002717；于2017年11月21日获中国国家药品监督管理局(CFDA,China Food andDrugAdministration)批准，批准文号：H20170381、H20170382、H20170383、H20170384(4种剂量)。

在治疗抑郁症方面，氢溴酸伏硫西汀具有如下优势：

(1)耐受性好，副作用小：氢溴酸伏硫西汀反馈出来最大的副作用在胃肠消化道，会出现恶心等症状，但是一段时间后会慢慢稳定，副作用消失。

(2)停药反应小：传统的五羟色胺再摄取抑制剂(Selective Serotonin ReuptakeInhibitor，SSRI)需要逐级减量以实现状态稳定后的减量或停药，如果处理不当，骤停会带来更难受的停药副作用。氢溴酸伏硫西汀可以直接突然停药。

(3)改善认知：2015年8月，灵北和武田向FDA提交了补充新药申请，拟把氢溴酸伏硫西汀治疗重度抑郁症MDD(Major Depressive Disorder)某些认知功能的疗效数据添加到标签内容。而更早些时候，在欧洲，氢溴酸伏硫西汀获得了EMA旗下CHMP(Committee forMedicinal Products for Human Use,人用医药产品委员会)支持，获批成为欧盟首款用于改善抑郁症患者认知功能的抗抑郁症药物。

(4)主要经肝脏代谢：半衰期为66小时，要通过肝CYP450酶系代谢，主要为CYP2D6，其他包括CYP3A4、CYP3A5、CYP2C9及CYP2C19；不受肾功能影响。

目前上市的氢溴酸伏硫西汀制剂为普通常释放制剂，为5mg、10mg、20mg规格。但还未见有氢溴酸伏硫西汀缓释制剂的相关研究。

发明内容

针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种氢溴酸伏硫西汀微丸缓释制剂的制备方法。本发明填补了氢溴酸伏硫西汀缓释制剂研究的空白。本发明制备的氢溴酸伏硫西汀微丸缓释制剂可以改善忧郁症患者的服药顺应性，可延缓氢溴酸伏硫西汀体内释放，延长体内半衰期，改善药物在体内的药代动力学性质，避免过高血药浓度、降低药物的毒副反应，进而提高其生物利用度。