[发明专利]一种氟康唑三元纳米胶束及其制备方法

说明书

本发明公开了一种氟康唑三元纳米胶束的制备方法，属于药物制剂领域。它主要由以下质量比例组分组成：以氟康唑为1份，磷脂3～35份，胆酸盐2～22份，聚乙烯吡咯烷酮5～29份。该三元纳米胶束体系提高了水难溶性药物氟康唑的溶解度，增加了在体内的生物利用度。它能够加工制成多种剂型，且能够减少氟康唑的刺激性，制备方法简单且体系稳定，便于大规模工业化生产。

技术领域

本发明涉及氟康唑药物制剂领域，具体是涉及一种氟康唑三元纳米胶束的制备方法。

背景技术

氟康唑由辉瑞(Pfizer)研发和生产，最早于1988年在法国上市销售，并于1989年3月31日获日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市，上市剂型包括口服胶囊剂和注射剂，商品名为DIFLUCAN，其中注射剂规格50mg、100mg和200mg。1990年1月29日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市销售，商品名为DIFLUCAN，剂型包括口服片剂、混悬剂和注射剂，商品名为DIFLUCAN，其中注射剂规格200mg/100mL和400mg/200mL有目前已经市场中断。

氟康唑化学名为：2-(2,4-二氟苯基)-1,3-双-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇，分子式：C₁₃H₁₂F₂N₆O，本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末；无臭或微带特异臭，在甲醇中易溶，在乙醇中溶解，在二氯甲烷、水或醋酸中微溶，在乙醚中不溶，结构式如下：

氟康唑是一种三唑类抗真菌药，于1988年由辉瑞公司(Pfizer)推出，用于口服治疗和预防艾滋病患者隐球菌性脑膜炎的复发。同年，被批准用于口服治疗各种各样的真菌感染，包括生殖器，粘膜，阴道和系统性念珠菌病，念珠菌性龟头炎，系统性隐球菌病，同时在接受细胞毒性化疗和/或放射治疗的骨髓移植患者中可降低念珠菌病的发病率。1989年，氟康唑被批准用于其他一些适应症：口咽和萎缩性口腔念珠菌病，足癣，体癣，股癣，花斑癣和真皮念珠菌感染。该药目前在全球各个国家均可用作胶囊，注射液和静脉输注液，悬浮剂和片剂。2011年11月，辉瑞公司在日本被批准使用该药物，用于预防成人和儿童进行造血干细胞移植的深部真菌病，以及治疗儿童患者的真菌病。2015年，该产品在日本被批准用于治疗外阴阴道念珠菌病。

氟康唑是一种三唑类抗真菌药，与其他咪唑和三唑类抗真菌剂一样，为真菌细胞色素P-450酶14α-脱甲基酶的高度选择性抑制剂。哺乳动物脱甲基酶活性对氟康唑的敏感性比真菌脱甲基酶低得多。抑制作用阻止了羊毛甾醇向真菌细胞壁的必需成分麦角固醇的转化，并导致14α-甲基甾醇的积累。这可能是氟康唑的抑制真菌作用的机制。该药物也以剂量依赖的方式对某些生物体具有杀真菌作用。

氟康唑在体内广泛分布于皮肤、水疱液、腹腔液、痰液等组织体液中。尿液及皮肤中药物浓度约为血药浓度的10倍；唾液、痰、水疱液、指甲中与血药浓度接近；脑膜炎症时，脑脊液中本品的浓度可达血药浓度的54～85％。少量在肝脏代谢。主要自肾排泄，以原形自尿中排出给药量的80％以上，静脉滴注和口服24h尿液药物排泄率分别为63.5％和57.1％；48h分别为77.8％和75.8％及72h为88.7％和85.3％72h。唾液药物浓度与血药浓度具有较好相关性，因此临床可以将唾液作为氟康唑常规治疗药物监测(TDM)样品。

吸收：氟康唑具有吸收好、排泄慢、组织分布广、生物利用度高等特点。健康志愿者口服或静脉注射氟康唑300mg后，测得平均药峰浓度(Cmax)约为6.5～8.5mg/L；达峰时间(Tmax)约l～2h；曲线下面积(AUC)约为220～280mg·(h·L)^-1。；血浆消除半衰期(TI/2)约27～37h；血浆蛋白结合率约11～12％；吸收率常数Ka为1.53+0.84h^-1。；消除速率常数(Ke)为0.02士0.04h^-1，表观分布容积(Vd)为0.8L/kg，接近于体内水分总量。有研究表明不同剂型之间及不同给药途径之间各参数经统计学双单侧t检验无显著差异(p0，05)，具有生物等效性。