[发明专利]一种新型雌激素类似物、其制备方法及其应用

说明书

本发明提供一种新型雌激素类似物、其制备方法及其应用，制备步骤如下：反应瓶中依次加入称取好的芳基胺类化合物和取代乙炔以及金属催化剂M_mX_n，加入相应溶剂，在空气氛围中，反应在60‑120℃的温度下搅拌1h‑48h，冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，柱层析分离得雌激素类似物。本发明通过采用廉价金属催化技术，高效快速的合成得到雌激素类似物；该新型雌激素类似物对无精症大鼠具有明显的促进精子发生的效应，具有开发成为特异性治疗无精症药物的潜力。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种新型雌激素类似物、其制备方法及其应用。

背景技术

近年来，因饮食安全、环境污染、药物副作用和生活压力增加等因素引起的不孕不育率逐年增加。据世界卫生组织报道，正常育龄夫妇中不孕不育发病率近15％，由男方因素引起的约占50％，且比例呈现逐年增加趋势。据统计，半个世纪以来人类的精液质量明显下降，精子密度下降了一半，其中我国精液质量每年下降1％。随着人类精子数量和质量的逐年下降，男性不育的比例将越来越高。世界卫生组织预测，本世纪男性不育将成为仅次于肿瘤和心脑血管病的第三大疾病，是生殖健康研究领域面临的巨大挑战。无精症是目前引起男性不育最常见的原因之一，临床上将其分为梗阻性无精症(obstructive azoospermia,OA)和非梗阻性无精症(non-obstructive azoospermia,NOA)。对于梗阻性无精症患者可以根据梗阻的原因、程度、部位、性质和范围选择输精管道再通过手术或辅助生殖技术(Assisted Reproductive Technology,ART)治疗；而非梗阻性无精症中存在相当一部分患者发病原因未明，这部分不育症患者比例很高，这类患者无法通过手术或ART治疗，通常采用经验治疗，尽管经验性治疗可选择的药物众多，但这些药物疗效不确定。因此，发展一种高效、广谱的治疗此类非梗阻性无精症患者的药物具有重要研究意义。精子发生是激素依赖的过程，雌激素介导ER通路在精子发生过程中发挥着非常重要的调节作用。因此，设计合成雌激素类似物开始成为科学家研究热点，尤其是药物学家的研究热点，但是至今为止仍然没有涉及出一种可以特异性治疗无精症的药物分子。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种新型雌激素类似物、其制备方法及其应用，采用廉价金属催化技术，高效快速的合成得到一系列雌激素类似物；在大鼠无精症模型中具有非常好的药物效应，具有开发成为特异性治疗药物的潜力。

为解决上述技术问题，本发明的实施例提供一种新型雌激素类似物，结构如式I所示：

其中，R¹选自氢、烷基、烷氧基、卤素、芳基、杂芳基、硝基、氰基和三氟甲基中的一种；

R²选自烷基、烷氧基、卤素、芳基、杂芳基、硝基、氰基和三氟甲基中的一种；

R³选自烷基、烷氧基、卤素、芳基、杂芳基、硝基、氰基和三氟甲基中的一种。

本发明还提供一种新型雌激素类似物的制备方法，合成方程式如式II：

其中，廉价金属选自二氯化锰、二溴化锰、醋酸锰、二碘化锰和硫酸锰中的一种；

溶剂选择甲苯、均三甲苯、正己烷、乙腈和四氢呋喃中的一种。

其中，新型雌激素类似物的制备步骤如下：反应瓶中依次加入称取好的芳基胺类化合物和取代乙炔以及金属催化剂M_mX_n，加入相应溶剂，在空气氛围中，反应在60-120℃的温度下搅拌1h-48h，冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，柱层析分离得雌激素类似物。

其中，芳基胺类化合物1选自下述中的一种：