[发明专利]一种富马酸丙酚替诺福韦降解杂质的制备方法

说明书

本发明公开了一种富马酸丙酚替诺福韦降解杂质的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：S1、将丙酚替诺福韦游离碱、氢氧化锂水溶液和含氯有机溶剂混合发生两相反应，得到反应液；S2、通过液相制备柱提取所述反应液中的目标产物，即得所述富马酸丙酚替诺福韦降解杂质。本发明方案利用丙酚替诺福韦游离碱在含有特定碱性物质的水溶液与有机溶剂的两相体系中进行选择性水解反应，得到目标化合物，目标化合物纯度可达98％以上。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种富马酸丙酚替诺福韦降解杂质的制备方法。

背景技术

富马酸丙酚替诺福韦(Tenofovir Alafenamide Fumurate，TAF)是核苷酸类逆转录酶抑制剂替诺福韦(Tenofovir)的靶向前药，由美国吉利德(Gilead Sciences)公司开发，商品名Vemlidy，于2016年11月在美国获批上市，用于治疗成年代偿性肝病患者的慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染，于2018年11月在国内获批上市。TAF的化学名为N-[(S)-[[[(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基]氧]甲基](苯氧基)磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯，(2E)-2-丁烯二酸盐(2∶1)，其化学结构如下：

在合成TAF的过程中通常会伴随着一些副产物的生成，如在富马酸丙酚替诺福韦的降解实验中发现：降解杂质N-[(S)-[[[(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基]氧]甲基](羟基)磷酰基]-L-丙氨酸(以下简称为“化合物I”)较易产生，这势必影响TAF的药品质量。因此，为更好地对富马酸丙酚替诺福韦进行质量研究，得到该杂质的标准品具有重要意义。若能得到该杂质的标准品，进而用于富马酸丙酚替诺福韦生产中杂质的定性及定量分析，从而提高富马酸丙酚替诺福韦的质量标准，为安全用药提供重要的指导意义。

目前，关于合成杂质化合物I标准品的相关现有技术较少，部分相关技术公开了如下制备路线：

上述合成路线采用另一杂质(以下简称“化合物II”)与三氟乙酸反应制备得到化合物I。然而，该方法目标产物化合物I在酸性条件下会继续水解，与过量的三氟乙酸成盐，导致杂质含量高，且后处理非常复杂；其次，其利用的原料化合物II并非常用中间体，还存在原料不易得到的缺陷。

因此，提供一种后处理操作简便的制备富马酸丙酚替诺福韦降解杂质化合物Ⅰ标准品的方法十分重要。

本背景技术中所陈述内容并不代表承认其属于已公开的现有技术。

发明内容

本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种富马酸丙酚替诺福韦降解杂质的制备方法，该方法制得的产物后处理操作简便。

根据本发明的一个方面，提出了一种富马酸丙酚替诺福韦降解杂质的制备方法，制备方法包括如下步骤：

S1、将丙酚替诺福韦游离碱、氢氧化锂水溶液和含氯有机溶剂混合发生两相反应，得到反应液；

S2、通过液相制备柱提取反应液中的目标产物，即得到富马酸丙酚替诺福韦降解杂质；

其中，富马酸丙酚替诺福韦降解杂质的结构式如下：

根据本发明的一种优选的实施方式，至少具有以下有益效果：

1、本发明方案利用丙酚替诺福韦游离碱在氢氧化锂水溶液与有机溶剂的两相体系中进行选择性水解反应，得到目标化合物，化合物纯度可达98％以上；

2、本发明的原料简单易得，反应条件易控，产物纯度较高，后处理简单，适合工业化生产富马酸丙酚替诺福韦降解杂质化合物I，有利于合成富马酸丙酚替诺福韦过程中对该杂质的检测监控；