[发明专利]一种克林霉素磷酸酯注射液制剂及其制备方法

说明书

本发明涉及医药发明领域，具体涉及一种克林霉素磷酸酯注射液制剂及其制备方法。所述克林霉素磷酸酯注射液制剂及其制备方法，包括：克林霉素磷酸酯130g～170g、硫代甘油0.3g～0.8g、氢氧化钠8g～16g、注射用水定容至1000ml。硫代甘油具有抑菌剂作用，可代替原研制剂处方中的苯甲醇；同时，硫代甘油具有抗氧剂作用，采用硫代甘油可替代生产过程充氮，解决注射液西林瓶顶空过小充氮困难的问题，从而提高产品稳定性；该产品投料分多次加入克林霉素磷酸酯和氢氧化钠，配液效率非常低，硫代甘油具有pH缓冲作用，可实现分次定量加入克林霉素磷酸酯和氢氧化钠均能控制在目标pH值范围内，提高了溶液稳定性，并大大缩短了配液过程溶解时间，降低了生产成本。

技术领域

本发明涉及医药发明领域，具体涉及一种克林霉素磷酸酯注射液制剂及其制备方法。

背景技术

克林霉素磷酸酯为7-氯-6，7，8-三脱氧-6-(1-甲基-反4丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基)-1-硫 代-L-苏式-a-D-吡喃半乳辛糖甲苷-2-二氢磷酸酯，按无水物计算，含克林霉素(C₁₈H₃₃ClN₂O₅S) 不得少于77.0％。分子式：C₁₈H₃₄ClN₂O₈PS，分子量：504.97。结构式1如下：

克林霉素磷酸酯为化学半合成的克林霉素衍生物，它在体外无抗菌活性，进入机体迅速 水解为克林霉素而显示其药理活性。克林霉素磷酸酯分子结构中含有酯键，硫甲基，卤素等 活性基团，易发生水解，氧化，取代，消除，重排反应。分子中含有硫原子，易被氧化产生 高价硫，或在酸性条件下磷酸酯键和硫甲基易水解。在碱性或受热时化合物容易产生卤素水 解和消除反应，除此之外还会发生异构化反应。

从结构式分析可知，该产品对热敏感，不能耐受终端灭菌，只能采用过滤除菌工艺进行 生产，为降低无菌风险，原研制剂在处方中增加了苯甲醇抑菌剂。因部分儿童使用含苯甲醇 的注射液肌肉注射后可出现“臀肌挛缩症”。

从结构式分析可知，该克林霉素磷酸酯对氧敏感，在稳定性过程会产生氧化杂质，对于 氧敏感产品而言，一般的处理措施是在配液过程充氮气或在灌装阶段充氮气。在配液过程充 氮，将药液的溶解氧降低，但在过滤分装后药液溶解氧会上升，较难控制药液中的溶解氧含 量；对于一般的注射液而言顶空非常小，在灌装前后充氮，再到加塞轧盖，仍无法控制较低 的残氧水平。

同时，克林霉素磷酸酯原料药溶解度为pH依赖性，配液过程需用较大量氢氧化钠溶液 调节药液pH大于6.3以上原料药才能充分溶解。专利CN109498564A中公布了：“按克林霉 素磷酸酯4.2g：20％氢氧化钠溶液1ml的比例逐步加入”，发现药液pH波动较大，较难控制 在最佳pH范围内(6.3-6.8)，而导致杂质F和杂质E(杂质F和杂质E结构式分别详见式2和式3)增长。

本发明旨在提供一种克林霉素磷酸酯注射液制剂及其制备方法，以解决以上问题。

发明内容

为克服以上技术问题，本发明提供了一种克林霉素磷酸酯注射液制剂，可解决该产品不 能用于儿童肌肉注射问题；同时可解决生产充氮不充分问题，提高制剂稳定性；同时可解决 生产效率低问题，提高药液稳定性，降低了生产成本。其制备方法简单，可以工业化推广应 用。

为实现以上目的，本发明提供的技术方案如下：

一种克林霉素磷酸酯注射液制剂，每1000ml注射液中，包括：

克林霉素磷酸酯130-170g、硫代甘油0.3-0.8g、氢氧化钠8-16g。

优选地，所述克林霉素磷酸酯注射液制剂，每1000ml注射液中，包括：