[发明专利]奥那司酮多晶型形式和使用方法

说明书

本申请涉及奥那司酮多晶型形式和使用方法。提供了奥那司酮的多晶型形式以及制备和使用这样的多晶型形式的方法。结晶的多晶型形式可以通过其X射线粉末衍射图谱和其他性质来表征。还提供了包含这样的奥那司酮多晶型形式的药物组合物。

本申请是申请日为2014年03月11日，申请号为201480014329.1，发明名称为“奥那司酮多晶型形式和使用方法”的申请的分案申请。

优先权要求

本申请要求2013年3月12日提交的美国临时专利申请序列号61/777,752的优先权。上文参考的申请通过引用被并入本文，犹如全部重申。

背景

奥那司酮(ONA)是最初开发用于避孕用途的抗孕激素药物和孕酮受体拮抗剂。然而，其已经展示了在晚期乳腺癌中的实质活性。虽然奥那司酮之前已经被认为是用于乳腺癌的潜在的治疗剂，但其开发由于毒性担忧被停止。Robertson等人,Onapristone,aProgesterone Receptor Antagonist,as First-line Therapy in Primary BreastCancer European J.of Cancer 35(2)214-218(1999)。人们认为ONA与孕酮受体(PR)结合，阻止PR与DNA结合并且从而抑制或消除PR诱导的转录。参见，比如Klijn等人，Progesteroneantagonists and progesterone receptor modulation in the treatment of breastcancer,Steroids,第65卷,第825-830页(2000)；Jonatt等人，The clinical efficacy ofprogesterone antagonists in breast cancer,Endocrine Therapy of Breast Cancer,第117-124页。

已知奥那司酮是无定形化合物。例如，相比于母体化合物，奥那司酮的(3-酰氧基丙基)衍生物是结晶的。Neef,G.；Wiechert,R.；Beier,S.；Elger,W.；Henderson,D.UP 4,780461,1988。之前奥那司酮已经作为无定形固体和作为黄色的油被分离。Neef,G.；Wiechert,R.；Beier,S.；Elger,W.；Henderson,D.Steroids,1984,44,349；Neef,G Sauer,G.；Wiechert,R.；Beier,S.；Elger,W.；Henderson,D.；Rohde,R.DE3321826,1984。

术语“多晶型”或“多晶型的”指的是化学化合物的不同结晶形式。化合物的多晶型或结晶形式可以具有影响化合物的溶解度、稳定性、生物利用度和效力的性质。化合物的多晶型形式可以关于通过包括但不限于熔点、热重量分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)、x射线粉末衍射(XRPD)、高效液相色谱法(HPLC)、拉曼显微镜、FT-IR光谱学、质谱(MS)和热重量分析结合质谱(TG-MS)的多种技术测量的热力学行为与例如无定形形式或其他结晶形式相比较。结晶形式的物理稳定性可以被测量，例如在其中环境中的温度和湿度对于各个时间段是受控制的条件下。

概述

本文公开的方面提供也被称为奥那司酮(比如，(8S,llR,13R,14S,17S)-11-[4-(二甲基氨基)苯基]-17-羟基-17-(3-羟丙基)-13-甲基-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-十氢环戊[a]菲-3-酮)的ONA的多晶型或结晶形式，所述奥那司酮具有以下的化学结构：

在一个方面中，相比于之前分离的无定形形式，ONA的这些多晶型或结晶形式有利地是结晶的。化合物的结晶形式，例如通常是更稳定的，具有较低的溶解度并且可以具有较高的生物利用度。