[发明专利]一类蛇床子素衍生物及其制备方法

说明书

本发明属于有机化学技术领域，公开了一类蛇床子素衍生物及其制备方法和在抑制醛酮还原酶1C3活性中的应用。本发明的蛇床子素衍生物及其药学上可接受的盐，结构式如式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示：本发明的蛇床子素衍生物可选择性地抑制醛酮还原酶1C3的活性，且抑制效果显著，可应用于抑制醛酮还原酶1C3中；同时通过抑制醛酮还原酶1C3活性，可抑制肿瘤细胞内雄激素产生的最终步骤，从而达到预防和治疗前列腺癌的效果，因此，本发明的蛇床子素衍生物还可应用于制备预防和治疗前列腺癌疾病的药物中。

技术领域

本发明属于有机化学技术领域，特别涉及一类蛇床子素衍生物及其制备方法和在抑制醛酮还原酶1C3活性中的应用。

背景技术

癌症(Cancer)，亦称恶性肿瘤(Malignant neoplasm)是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病。在男性恶性肿瘤中，前列腺癌的发病率位居首位(28％)，致死率为10％，仅次于肺癌。据数据显示，大多数前列腺癌患者在初诊时就已经出现转移。发生远处转移的患者，5年相对生存率从未转移患者的80％降至30％，无进展生存时间是未转移患者的一半。转移性激素敏感性前列腺癌(metastatic hormonesensitive prostate cancer，mHSPC)患者进展后将转变为转移性去势抵抗性前列腺癌(metastaticcastration—resistant prostate cancer，mCRPC)，患者一旦进人mCRPC阶段，预后一般较差。

现阶段，前列腺癌的治疗方法很多，包括随访观察、经尿道前列腺切除(TURP)、根治性前列腺切除(RP)、放射治疗、内分泌治疗、综合治疗等。由于雄激素和雄激素受体通路异常促使前列腺癌的发生和发展，因此，抑制雄激素的生物合成和阻断雄激素受体信号通路是前列腺癌的传统治疗方法，即雄激素剥夺疗法(Androgen deprivation therap，ADT)。最初，ADT对晚期或转移性前列腺癌有效，但经过一段时间治疗后，大部分患者发展为致命性的去势抵抗性前列腺癌(castrate resistant prostate cancer，CRPC)。目前用于治疗CRPC的药物有阿比特龙和恩杂鲁胺，然而阿比特龙会产生高血压的不良反应，需与强的松联合用药，并且两者在治疗过程中均会观察到药物抵制作用。因此，研发作用于新靶点的治疗CRPC药物具有重大意义。

醛酮还原酶1C3(Aldehyde ketone reductase family 1member 3，AKR1C3)是醛酮还原酶超家族的成员之一，又称为5型17-羟基类固醇脱氢酶(type 517-hydroxysteroiddehydrogenase，17β-HSD5)，催化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯(nicotinamide adeninedinucleotide phosphate，NADPH)依赖性的还原反应，在雄激素生物合成途径中起重要作用。可将脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone，DHEA)转化为雄烯二醇(androstenediol)、雄烯二酮(androstenedione，AD)转化为睾酮(testosterone，T)、5a雄甾二酮(5α-androstanedione)转化为5a二氢睾酮(5α-dihydrotestosterone，DHT)、雄酮(androsterone)转化为雄甾二醇-3α(androstanediol-3α)。AKR1C3也具有前列腺素PGF合成酶活性，能促进肿瘤细胞的生长。研究表明，AKR1C3在CRPC中过度表达，且在癌细胞对恩杂鲁胺产生耐药性及雄激素受体的选择性协同激活过程中起到了一定的作用。因而，AKR1C3被认为是通过抑制肿瘤细胞内雄激素产生的最终步骤来治疗CRPC的新颖治疗靶点。