[发明专利]单磷酸阿糖腺苷的合成方法及应用

说明书

本发明属于药物合成领域，公开了一种单磷酸阿糖腺苷的合成方法及应用，所述合成方法是由5‑碘‑2‑((磷羧基氧代)甲基)‑4‑(甲苯磺酰氧代)四氢呋喃‑3‑基乙酸酯与叔‑丁基(8‑羟基‑9H‑嘌呤‑6‑基)氨基甲酸酯经过缩合、环氧化、开环和脱硫反应合成单磷酸阿糖腺苷。本发明所提供的单磷酸阿糖腺苷的合成方法进一步简化了工业生产步骤，提高了总的反应收率，减少了工业生产成本。本发明适用于合成单磷酸阿糖腺苷，所合成的单磷酸阿糖腺苷用于制备注射用单磷酸阿糖腺苷。

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种抗病毒药物的合成制备,具体地说是一种单磷酸阿糖腺苷的合成方法及应用。

背景技术

单磷酸阿糖腺苷【化学名为：9-(β-D-阿拉伯呋喃糖)腺嘌呤5’-单磷酸酯，I】为核苷酸类抗病毒药物，其药理作用是与病毒的脱氧核糖核苷酸聚合酶结合，使其活性降低而抑制DNA合成。单磷酸阿糖腺苷进入细胞后，经过磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸(Ara-ADP)和阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)。抗病毒活性主要由阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)所引起，Ara-ATP与脱氧腺苷三磷酸(dATP)竞争地结合到病毒DNAP上，从而抑制了酶的活性及病毒DNA的合成，同时抑制病毒核苷酸还原酶的活性而抑制病毒DNA的合成，还能抑制病毒DNA末端脱氧核苷酰转移酶的活性，使Ara-ATP渗入到病毒的DNA中并连接在DNA链3’-OH位置的末端，抑制了病毒DNA的继续合成，其化学式为：

单磷酸阿糖腺苷是阿糖腺苷的水溶性衍生物，对各种DNA病毒如I型和II型单纯性疱疹病毒、带状疱疹病毒、水痘病毒、牛痘病毒都有明显的抑制活性；在中国，单磷酸阿糖腺苷还广泛用于治疗病毒性乙型肝炎。

但是，单磷酸阿糖腺苷临床用药剂量较大，为满足临床用药需要必须具备合适工业生产的单磷酸阿糖腺苷的合成工艺。

文献报道的化学合成方法主要有两种。

第一条合成路线(M.Ikebara，et al.Tetrahedron Let 1972；28：3695.)以单磷酸腺苷为原料，先制备阿糖腺苷，后者经磷酸化得到单磷酸阿糖腺苷：

反应过程包括脱磷酸和磷酸化两个过程，步骤较长，产率较低，总产量只有8％；特别是磷酸化副产物较多，给分离纯化带来困难。

第二条合成路线(Masakatsu Kaneko，et al.Chem Pharm Bull 1977；25:1892.)以单磷酸腺苷为原料，经保护后溴化，再经氨化、巯基化、氢化等反应，得到单磷酸阿糖腺苷：

此工艺整个过程无需脱磷酸和磷酸化，总产率可达到12％。但是大部分中间体及最终产品需用活性碳亲和层析和离子交换树脂层析分离，而且反应涉及多次保护和脱保护，不利于工业化生产。

发明内容

为解决现有技术中存在的以上不足，本发明旨在提供一种单磷酸阿糖腺苷的合成方法，以达到缩短单磷酸阿糖腺苷的合成工艺，降低工业生产成本，提高总反应收率的目的。

为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：

一种单磷酸阿糖腺苷的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：

1)取5-碘-2-((磷羧基氧代)甲基)-4-(甲苯磺酰氧代)四氢呋喃-3-基乙酸酯(2)与叔-丁基(8-羟基-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(3)混于有机溶剂A中，加入碱和钯催化剂进行缩合反应，经过滤浓缩后，得到化合物(4)粗品；

2)取化合物(4)粗品溶于THF，再加入碱性溶剂，进行环氧化反应，反应结束后，进行纯化处理I，得到化合物(5)粗品；