[发明专利]单磷酸阿糖腺苷的合成方法及应用

权利要求书

1.一种单磷酸阿糖腺苷的合成方法，其特征在于：所述合成方法包括以下步骤：

1)取5-碘-2-((磷羧基氧代)甲基)-4-(甲苯磺酰氧代)四氢呋喃-3-基乙酸酯(2)与叔-丁基(8-羟基-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸酯(3)混于有机溶剂A中，加入碱和钯催化剂进行缩合反应，经过滤浓缩后，得到化合物(4)粗品；

2)取化合物(4)粗品溶于四氢呋喃，再加入碱性溶剂进行环氧化反应，反应结束后，进行纯化处理I，得到化合物(5)粗品；

3)取化合物(5)粗品与硫氢化物在有机溶剂B中混合，进行开环反应，反应结束后，进行纯化处理II，得到化合物(6)粗品；

4)取化合物(6)粗品溶于低级醇，加入雷尼镍进行脱硫反应，即得单磷酸阿糖腺苷(1)，其总反应式为：

2.根据权利要求1所述的单磷酸阿糖腺苷的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂A为四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；所述碱为碳酸盐或有机碱；所述碳酸盐为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸铯；所述有机碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；所述钯催化剂为四三苯基膦钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。

3.根据权利要求1所述的单磷酸阿糖腺苷的合成方法，其特征在于：所述缩合反应的反应温度为60～150℃、反应时间为2～10h。

4.根据权利要求1～3中任意一项所述的单磷酸阿糖腺苷的合成方法，其特征在于：所述碱性溶剂为氨水或浓度为40％的氢氧化钠溶液；所述环氧化反应的反应温度为90～120℃、反应时间为8～12h。

5.根据权利要求1～3中任意一项所述的单磷酸阿糖腺苷的合成方法，其特征在于：所述纯化处理I为用1N的盐酸调节pH至中性，再加入乙酸乙酯萃取，保留并浓缩有机相，直至再无溶剂蒸出，即得化合物(5)粗品。

6.根据权利要求1～3中任意一项所述的单磷酸阿糖腺苷的合成方法，其特征在于：所述硫氢化物为硫氰化钾、硫氢化钠和硫氢酸中的至少一种；所述有机溶剂B为四氢呋喃、二氯甲烷或三氯甲烷。

7.根据权利要求1～3中任意一项所述的单磷酸阿糖腺苷的合成方法，其特征在于：所述开环反应的反应温度为40～70℃、反应时间为5～8h；所述纯化处理II为加入二氯甲烷萃取，并加入与反应物总量的重量比为1～1.5：1的硅胶，浓缩，进行柱层析，洗脱剂为体积比为13～19:1的石油醚：二氯甲烷，收集并浓缩洗脱剂，即得化合物(6)粗品。

8.根据权利要求1～3中任意一项所述的单磷酸阿糖腺苷的合成方法，其特征在于：所述低级醇为甲醇或乙醇；所述脱硫反应的反应温度为50～90℃、反应时间为2～5h。

9.根据权利要求1～8中任意一项所述的单磷酸阿糖腺苷的合成方法的一种应用，其特征在于：所述单磷酸阿糖腺苷的合成方法用于合成单磷酸阿糖腺苷；所得单磷酸阿糖腺苷用于制备注射用单磷酸阿糖腺苷。