[发明专利]一种低碳排放的氟胞嘧啶生产新工艺

说明书

本发明属于含氟精细化学品领域，尤其涉及一种低碳排放的氟胞嘧啶生产新工艺；以N‑氯代丁二酰亚胺和氟化钾制备成氟化剂N‑氟代丁二酰亚胺，再以该氟化剂进行胞嘧啶的氟化，得到氟胞嘧啶粗品，氟胞嘧啶粗品经精制烘干得到氟胞嘧啶成品；其生产工艺简单、制造成本低。

技术领域：

本发明属于含氟精细化学品领域，尤其涉及一种低碳排放的氟胞嘧啶生产新工艺。

背景技术：

氟胞嘧啶(Fluorocytosine)又称5-氟胞嘧啶、安确治、5-氟胞苷、安拉喷等，CAS号2022-85-7，外观呈类白色至白色结晶性固体粉末，是含氟精细化学品领域附加值较高的化工产品。

氟胞嘧啶用途极其广泛，Shin等人认为氟胞嘧啶可以通过抑制DNA合成来抑制肿瘤生长(Antithyroid cancer effects of human neural stem cells expressingtherapeutic genes on anaplastic thyroid cancer cells.J Cell Biochem 121(2):1586-1598.)，Basnet等人报道氟尿嘧啶标记的RNA测序(Flura-seq)可用作原生微环境中快速分离出的稀有细胞群的转录分析(Labeling and Isolation of FluorouracilTagged RNA by Cytosine Deaminase Expression.Bio Protoc 9(22):e3433.)，Leonhardt等人通过融合细菌尿嘧啶磷酸核糖转移酶(UPP)基因来构建酵母氟胞嘧啶脱氨酶(FCY1)基因将前体5-氟胞嘧啶(5-FC)转化为5-氟尿嘧啶进而达到治疗癌症的效果(Tissue-specific inactivation by cytosine deaminase/uracil phosphoribosyltransferase as a tool to study plant biology.Plant J 101(3):731-741.)，Zimbres等人认为氟胞嘧啶是C.gattii模型中有效的色素沉着抑制剂(Pharmacologicalinhibition of pigmentation in Cryptococcus.FEMS Yeast Res 19(1).)。

氟胞嘧啶除了上述用途外，目前市场上仅仅作为制备抗癌药卡培他滨(Capecitabine)和抗艾滋病药恩曲他滨(Emtricitabine)的关键原料细分领域已呈供不应求态势，一种符合监管要求的、安全可控、环境友好、碳排放量低的氟胞嘧啶生产工艺亟待被开发出来。

关于氟胞嘧啶的生产工艺路线当前主要分为以下几种：

(1)康宁反应器(中国)技术团队于2017年公开报道(https://www.sohu.com/a/146392732_337733)的以氟气直接氟化廉价的胞嘧啶制备氟胞嘧啶，该技术目前仍停留在小试阶段，而且该技术使用到毒性极强的氟气，安全隐患大，瑞典化学家舍勒、英国化学家戴维、法国科学家盖·吕萨克和泰纳、苏格兰化学家诺克斯两兄弟、法国科学家莫瓦桑等均死于氟气。CN110483414、CN110746360和CN110615767报道工艺路线也是使用氟气作为氟化剂，工业化规模生产会带来较大安全隐患，不符合当前严格的安全监管要求。

(2)CN104086489报道的氟胞嘧啶生产工艺只是改变了胞嘧啶的生产方法，并未改变氟气氟化胞嘧啶制备氟胞嘧啶的本质。

(3)CN103435557报道的氟胞嘧啶生产工艺是先以甲酸乙酯和氟乙酸甲酯缩合，缩合物与尿素生成5-氟尿嘧啶，再经氯化亚砜氯化、氨水氨解制得。该工艺起始原料氟乙酸甲酯市场供应紧缺，氨解工序氯的选择性也很难控制，工业化难度大。