[发明专利]一种盐酸氯普鲁卡因的精制方法

说明书

本发明属于化学药物合成领域，具体公开了一种盐酸氯普鲁卡因的精制方法，以醇和/或水作为溶剂溶解盐酸氯普鲁卡因粗品，加入活性炭，保温，过滤，析晶，干燥，即得盐酸氯普鲁卡因纯品。本发明的精制方法操作简单安全，无需特种设备，精制收率较高，达到85％以上，制得的产品液相纯度高(有关物质纯度大于99.9％，最大单杂2‑氯‑4‑氨基苯甲酸小于0.1％，达到原料药标准)。

技术领域

本发明属于化学药物合成领域，具体涉及一种盐酸氯普鲁卡因的精制方法。

背景技术

盐酸氯普鲁卡因(Chloroprocaine Hydrochloride)是氯普鲁卡因(Chloroprocaine，CP)的盐酸盐，其化学名称为4-氨基-2-氯苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐，分子式为C₁₃H₁₉ClN₂O₂·HCl，其结构式如下：

盐酸氯普鲁卡因是一种苯甲酸酯类的局部麻醉药，它通过提高神经产生电冲动的阈值和减慢神经冲动的生成速度及降低动作电位的生成率，阻碍神经冲动的产生和传递而起作用。盐酸氯普鲁卡因在体内代谢、麻醉效果与盐酸普鲁卡因相似，临床上主要用于浸润麻醉、产科阻滞麻醉、骶管和硬膜外麻醉，其麻醉强度为普鲁卡因的2倍，代谢速度是普鲁卡因的5倍，副作用为普鲁卡因的1/2。

盐酸氯普鲁卡因注射剂由Fresenius Kabi Usa LLC开发，于1955年03月11日在美国获批，商标名NESACAINE。HOSPIRA公司的注射剂于1982年04月16日于美国获批；Sintetica SA公司的注射剂于2017年09月26日于美国获批，商标名CLOROTEKAL，同时该公司的10mg/mL剂型的注射剂于2020年03月16日于欧盟获批上市。

我国对于盐酸氯普鲁卡因的研制开始于上世纪90年代，在2000年，由空军总医院牵头有山西医科大学一附院和二附院参与，使用中国预防医学科学院流研所山西晋城海斯药业有限责任公司生产的盐酸氯普鲁卡因进行的Ⅲ期临床试验顺利完成，并在2002年5月正式在国内上市。

近年来，国内外关于盐酸氯普鲁卡因的研究文献多集中在药理方面，对于盐酸氯普鲁卡因合成方面的文献报道不是很多，特别是专利方面，仅无锡凯夫制药有限公司于2016年申请的专利CN 105968019A公开了盐酸氯普鲁卡因的合成方法以及精制方法。专利CN 105968019A中盐酸氯普鲁卡因的精制方法采用连续分步结晶，包括三次结晶，第一次结晶为95％乙醇加保险粉和活性炭，第二次结晶为水加保险粉和活性炭，第三次结晶为无水乙醇加保险粉和活性炭。三次结晶后，得到盐酸氯普鲁卡因成品，盐酸氯普鲁卡因含量不少于99％，有关物质不大于1.0％，溶剂残留(二甲苯)不超过0.1％。专利CN 105968019A中对于盐酸氯普鲁卡因的精制多达三次重结晶，操作较繁琐，对于总收率影响较大，同时专利中对于最大单杂没有做出明确规定，在仿制药申报中，原料药最大单杂需控制在0.1％以下为宜。因此，本发明开发了一种新的盐酸氯普鲁卡因精制方法，以控制盐酸氯普鲁卡因含量不少于99.9％，最大单杂的含量低于0.1％，精制收率不低于85％。

发明内容

发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种盐酸氯普鲁卡因的精制方法。

为了解决上述技术问题，本发明公开了一种盐酸氯普鲁卡因的精制方法，以醇和/或水作为溶剂溶解盐酸氯普鲁卡因粗品，加入活性炭，保温，过滤，析晶，干燥，即得盐酸氯普鲁卡因纯品。

其中，所述盐酸氯普鲁卡因粗品中含有2-氯-4-氨基苯甲酸、盐酸普鲁卡因等杂质；优选地，所述盐酸氯普鲁卡因粗品中杂质的总含量为2％以下；进一步优选地，所述盐酸氯普鲁卡因粗品中2-氯-4-氨基苯甲酸的含量为0.5％以下，盐酸普鲁卡因的含量为1.0％以下。