[发明专利]18

说明书

本发明属于药物化学与核药学技术领域，公开了¹⁸F标记的EGFR正电子显像剂及其制备方法与应用。该¹⁸F标记的EGFR正电子显像剂具有式(II)所示结构，式(II)。其示踪效果好，具有较好的特异性，能阳性识别表皮因子受体(EGFR)高表达或变异肿瘤；同时，该化合物体外稳定性好，主要经肠、胆、肾代谢，体内清除快，肌肉、骨骼、心脏、肺、肝脏等背景脏器和组织背景摄取低，可用于肿瘤PET显像剂、EGFR表达水平检测剂、EGFR抑制剂筛选剂。

技术领域

本发明属于药物化学与核药学技术领域，具体涉及¹⁸F标记的EGFR正电子显像剂及其制备方法与应用。

背景技术

正电子发射断层扫描(Positron Emission Tomograghy,PET)是目前在活体监测肿瘤发生、发展过程的最佳影像学设备，可以实现对细胞代谢和功能的高分辨率显像，从分子水平对人体的生理、生化过程进行无创、三维、动态研究，PET可应用于肿瘤的诊断，良恶性鉴别、恶性肿瘤分期、分型及肿瘤复发、转移的早期诊断和鉴别，治疗方案的选择和化疗、放疗效果的检测以及肿瘤变化过程的观察和愈后情况的监测。

表皮生长因子受体(EGFR)是一个巨大的跨膜糖蛋白,分子量约为180kDa,具有配体诱导的酪氨酸蛋白激酶活性。EGFR本身具有酪氨酸激酶活性，一旦与表皮生长因子(EGF)组合可启动细胞核内的有关基因，从而促进细胞分裂增殖。研究表明胃癌、乳腺癌、膀胱癌和头颈部鳞癌等多种肿瘤EGFR表达增高。EGFR是一个很有吸引力的肿瘤治疗靶点，它在诱导细胞增殖、侵袭、转移和抑制凋亡等复杂的信号通路中具有重要作用。

近年来基于表皮生长因子受体(EGFR)的靶向小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)研究非常活跃，目前已经有多种TKIs类小分子药物用于癌症的治疗。但研究表明EGFR-TKIs具有突变敏感性，并非所有EGFR高表达患者均能受益，故对于EGFR-TKIs敏感患者的筛选是临床亟需解决的问题。正电子核素标记的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)作为靶向EGFR的正电子显像剂，能用通过全身无创PET显像明确患者EGFR-TKIs的敏感程度，以此达到筛选治疗敏感患者目的，同时还能明确阳性患者肿瘤全身分布情况，并可在疗程种实时监测肿瘤生存进展。

目前此类正电子显像剂主要有两大类：¹⁸F标记和¹¹C标记的正电子显像剂。继1998年 Peter详细报道¹¹C-PD153035的几种标记方法后，众多正电子核素标记的TKI类小分子示踪剂被国外研究者报道。¹¹C标记的有：¹¹C-Erlotinib、¹¹C-Gefitinib、¹¹C-M03、¹¹C-AZD8931、¹¹C-Vandetanib、¹¹C-Sorafenib等。¹⁸F标记的有：¹⁸F-Gefitinib、¹⁸F-Lapatinib、¹⁸F-ML04、¹⁸F- MPG、¹⁸F-FEA-Erlotinib等。他们大多是具有4-氨基喹唑啉结构的Erlotinib类衍生物。国内外研究结果发现，此类小分子正电子显像剂能够与EGFR-TK结合，可以达到受体显像的目的，EGFR显像阳性的肿瘤患者肿瘤恶性程度高，容易发生转移，复发率高，预后差；能指导临床小分子酪氨酸激酶抑制剂生物靶向药物的治疗策略，具有较大临床应用前景。

发明内容

本发明的第一方面的目的，在于提供一种化合物。

本发明的第二方面的目的，在于提供第一方面的化合物的制备方法。

本发明的第三方面的目的，在于提供第一方面的化合物在作为和/或制备制剂中的应用。

本发明的第四方面的目的，在于提供一种制剂。