[发明专利]吡虫啉代谢物5-羟基吡虫啉的合成方法

说明书

本发明公开了一种吡虫啉代谢物5‑羟基吡虫啉的合成方法，属于药物合成领域。本申请合成方法以5‑羟基烟酸甲酯为原料，通过六步反应，首次实现吡虫啉代谢物5‑羟基吡虫啉的合成，本发明通过大量实验筛选出最优的合成路线和反应条件，制备得到的目标产物纯度可达99％以上，不含有原料药吡虫啉，可用于药代动力学、原料药杂质鉴定、环境控制和保护等研究，为吡虫啉的杂质鉴定、代谢机理研究、药物使用后对环境的影响、如何进行相应的保护等，提供了样品，具有重要的应用价值。

技术领域

本发明属于药物合成技术，特别是涉及一种吡虫啉代谢物5-羟基吡虫啉的合成方法。

背景技术

吡虫啉是一种硝基亚甲基类内吸杀虫剂，是烟碱乙酰胆碱受体的作用体，属氯化烟酰类杀虫剂，又称为新烟碱类杀虫剂，化学式为C9H10ClN5O2，结构式如下：

其通过干扰害虫运动神经系统使化学信号传递失灵，无交互抗性问题。吡虫啉是新一代氯代尼古丁杀虫剂，具有广谱、高效、低毒、低残留，害虫不易产生抗性，并有触杀、胃毒和内吸等多重作用。害虫接触药剂后，中枢神经正常传导受阻，使其麻痹死亡。产品速效性好，药后1天即有较高的防效，残留期长达25天左右。药效和温度呈正相关，温度高，杀虫效果好。主要用于防治刺吸式口器害虫及其抗性品系。

根据公开信息报道，5-羟基吡虫啉是一种代谢产物，其在蜜蜂体内被发现，因此5-羟基吡虫啉的合成，可以为吡虫啉的研究提供重要的支持，对其使用后可能造成的环境影响及危害的研究和预防提供样品，具有重要的应用价值。本发明提供的5-羟基吡虫啉的合成方法，目前尚未有报道。

发明内容

发明目的：针对上述现有技术，本申请提供了一种吡虫啉代谢物5-羟基吡虫啉的合成方法。

技术方案：本申请所述的一种吡虫啉代谢物5-羟基吡虫啉的合成方法，合成路线如下所示：

具体包括以下步骤：

(1)将化合物Ⅰ5-羟基烟酸甲酯溶解在溶剂中，与氯化试剂反应得到化合物Ⅱ；

(2)将步骤(1)得到的化合物Ⅱ溶解在溶剂中，与碱、卤代烷反应得到化合物Ⅲ；

其中，化合物Ⅲ中，R为甲基、苄基、烯丙基或氢等烷基取代基，R为氢时，即，化合物Ⅱ不进行这一步反应直接用于下一步反应，为方便表述以此形式归于化合物Ⅲ；

(3)将步骤(2)得到的化合物Ⅲ溶解在溶剂中，加入还原剂后反应得到化合物Ⅳ；

(4)将步骤(3)中得到的化合物Ⅳ溶解在溶剂中，用卤化试剂卤化后得到化合物Ⅴ；

其中，化合物Ⅴ中，X为氯、溴或碘；

(5)将步骤(4)得到的化合物Ⅴ溶解于溶剂中，与化合物Ⅵ在碱性条件下反应得到化合物Ⅶ；

注：当R为氢时，化合物Ⅶ即为5-羟基吡虫啉，无需进行步骤(6)；

(6)将步骤(5)得到的化合物Ⅶ溶解于有机溶剂中，与脱保护试剂反应，得到化合物Ⅷ，即5-羟基吡虫啉；

步骤(1)中，所述溶剂N,N-二甲基甲酰胺、水、二氧六环或二氯乙烷，且溶剂与化合物Ⅰ的体积比为5～30：1。进一步优选的，所述溶剂为水，且体积比为9.35：1。