[发明专利]一种糠酸莫米松的制备方法

说明书

本发明涉及化学制药技术领域，尤其是涉及一种糠酸莫米松的制备方法。包括以下步骤：化合物Ⅰ经过氰醇化反应得到化合物Ⅱ，然后化合物Ⅱ经过烷基化反应得到化合物Ⅲ，化合物Ⅲ再进行分子内取代反应得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ经过糠酰化反应得到化合物Ⅴ，最后化合物Ⅴ进行氯羟反应得到糠酸莫米松。本发明采用化合物Ⅰ经过氰醇化反应、烷基化反应、分子内取代反应、糠酰化反应、氯羟反应得到糠酸莫米松，得到糠酸莫米松质量和收率均具有明显的竞争力，质量收率高，纯度高，纯度达到99.20％以上，任何杂质含量均小于0.10％。本发明提供的糠酸莫米松的制备方法，采用易制备的化合物Ⅰ为原料，成本低、绿色环保。

技术领域

本发明涉及化学制药技术领域，尤其是涉及一种糠酸莫米松的制备方法。

背景技术

糠酸莫米松的化学名称为：9,21-二氯-11b,17-二羟基-16a-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮17-(2-糠酸酯)，本产品为合成的糖皮质激素，具有抗炎、抗过敏等作用，其特点表现在作用强度增加而副作用不成比例地增加，对皮质激素治疗有效的皮肤病，如神经性皮炎、湿疹、异位性皮炎、脂溢性皮炎及银屑病等引起的皮肤炎症和皮肤瘙痒。

其化学结构式为：

现有制备方法大多以9β,11β-环氧-17α,21-二羟基-16α-甲基-1,4-孕(甾)二烯-3,2-二酮(8DM)为起始物料，进行一系列结构改造，得到糠酸莫米松。中国专利CN105481933B涉及一种合成糠酸莫米松的方法，以9β,11β-环氧-17α,21-二羟基-16α-甲基-1,4-孕(甾)二烯-3,2-二酮(8DM)为起始物料，进行磺酰化反应得化合物1，然后用化合物1和糠酰氯反应在酯化的同时进行氯代反应，通过一步由化合物1制备得到化合物3，然后在盐酸-冰乙酸体系中进行开环，得到糠酸莫米松。底物8DM成本较高，反应过程中用到吡啶，恶化生产环境，产生大量高氨氮废水，不符合节能环保，绿色发展的理念。

中国专利CN105481933B公开的一种合成糠酸莫米松的方法，工艺路线为：

针对以上问题，需要提供一种原料价格低廉、绿色环保的糠酸莫米松的制备方法。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种糠酸莫米松的制备方法，该制备方法成本低、绿色环保，采用该方法制备得到的糠酸莫米松纯度高、收率高，杂质少。

本发明提供的一种糠酸莫米松的制备方法，包括以下步骤：化合物Ⅰ经过氰醇化反应得到化合物Ⅱ，然后化合物Ⅱ经过烷基化反应得到化合物Ⅲ，化合物Ⅲ再进行分子内取代反应得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ经过糠酰化反应得到化合物Ⅴ，最后化合物Ⅴ进行氯羟反应得到糠酸莫米松；

反应式如下：

优选地，包括以下步骤：

(1)将化合物Ⅰ加入到溶剂中，加入催化剂，搅拌均匀后加入氰化物进行反应，反应完毕，加水，过滤，干燥，得到化合物Ⅱ；

(2)在氮气保护下，将化合物Ⅱ加入到溶剂中，加入催化剂，搅拌均匀，加入氯甲基二甲基氯硅烷进行反应，反应完毕，向反应液中加入碱液，静置分层，有机层进行减压浓缩，过滤，干燥，得到化合物Ⅲ；

(3)在氮气保护下，将化合物Ⅲ加入到溶剂中，搅拌并降温，加入碱金属试剂进行反应，反应完毕，调节反应液pH值，过滤，干燥，得到化合物Ⅳ；

(4)在氮气保护下，将化合物Ⅳ加入到溶剂中，加入催化剂，然后加入糠酰氯进行反应，反应完毕，加入酸溶液，静置分层，有机层经过水洗，浓缩，过滤，干燥，得到化合物Ⅴ；

(5)将化合物Ⅴ加入溶剂中，加入催化剂，然后加入氯化剂进行反应，反应完毕，加入淬灭剂，过滤，干燥，得到糠酸莫米松。