[发明专利]一种糠酸莫米松的制备方法

权利要求书

1.一种糠酸莫米松的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：化合物Ⅰ经过氰醇化反应得到化合物Ⅱ，然后化合物Ⅱ经过烷基化反应得到化合物Ⅲ，化合物Ⅲ再进行分子内取代反应得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ经过糠酰化反应得到化合物Ⅴ，最后化合物Ⅴ进行氯羟反应得到糠酸莫米松；

反应式如下：

2.根据权利要求1所述的糠酸莫米松的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将化合物Ⅰ加入到溶剂中，加入催化剂，搅拌均匀后加入氰化物进行反应，反应完毕，加水，过滤，干燥，得到化合物Ⅱ；

(2)在氮气保护下，将化合物Ⅱ加入到溶剂中，加入催化剂，搅拌均匀，加入氯甲基二甲基氯硅烷进行反应，反应完毕，向反应液中加入碱液，静置分层，有机层进行减压浓缩，过滤，干燥，得到化合物Ⅲ；

(3)在氮气保护下，将化合物Ⅲ加入到溶剂中，搅拌并降温，加入碱金属试剂进行反应，反应完毕，调节反应液pH值，过滤，干燥，得到化合物Ⅳ；

(4)在氮气保护下，将化合物Ⅳ加入到溶剂中，加入催化剂，然后加入糠酰氯进行反应，反应完毕，加入酸溶液，静置分层，有机层经过水洗，浓缩，过滤，干燥，得到化合物Ⅴ；

(5)将化合物Ⅴ加入溶剂中，加入催化剂，然后加入氯化剂进行反应，反应完毕，加入淬灭剂，过滤，干燥，得到糠酸莫米松。

3.根据权利要求2所述的糠酸莫米松的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的反应温度为25-30℃；步骤(1)中所述溶剂为碳原子数小于6的醇或醚中的一种或多种；步骤(1)中所述催化剂为碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸氢钠水溶液、碳酸氢钾水溶液中的一种；步骤(1)中所述氰化物为丙酮氰醇、氰化钠或氰化钾；步骤(1)中所述化合物Ⅰ、所述催化剂、所述氰化物的物料比为1:0.5:0.5-1:3:1.5，所述化合物Ⅰ、所述氰化物中的氰化钠和氰化钾以g计，所述催化剂和所述氰化物中的丙酮氰醇以mL计。

4.根据权利要求2所述的糠酸莫米松的制备方法，其特征在于，步骤(2)中反应温度为5-10℃；步骤(2)中所述溶剂为碳原子数小于6的氯代烷类、四氢呋喃或四氢吡喃；步骤(2)中所述催化剂为咪唑、三乙胺、二乙胺或4-二甲氨基吡啶；步骤(2)中所述碱液为碳酸钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液中的一种；步骤(2)中所述化合物Ⅱ、所述催化剂、所述氯甲基二甲基氯硅烷的质量比为1:0.1:0.5-1:1:2。

5.根据权利要求2所述的糠酸莫米松的制备方法，其特征在于，步骤(3)为：在氮气保护下，将化合物Ⅲ加入到溶剂中，搅拌并降温至-50℃以下，加入碱金属试剂，在-60～-50℃下反应，反应完毕，向反应液中加入酸溶液，调节反应液的pH值为1-2，搅拌，再加入碱液调节反应液pH值为7-8，过滤，干燥，得到化合物Ⅳ；步骤(3)中所述溶剂为碳原子数小于6的醚类；步骤(3)中所述碱金属试剂为二异丙基氨基锂、正丁基锂或叔丁基锂；步骤(3)中所述化合物Ⅲ与所述碱金属试剂的物料比为1:2-1:5，所述化合物Ⅲ以g计，所述碱金属试剂以mL计。

6.根据权利要求2所述的糠酸莫米松的制备方法，其特征在于，步骤(4)为：在氮气保护下，将化合物Ⅳ加入到溶剂中，降温至-5～0℃，加入催化剂，在温度为10℃以下加入糠酰氯，然后在0-10℃下反应，反应完毕加入酸溶液，静置分层，有机层水洗，浓缩，过滤，干燥，得到化合物Ⅴ。

7.根据权利要求6所述的糠酸莫米松的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述溶剂为碳原子数小于6的氯代烷类、四氢呋喃或四氢吡喃；步骤(4)中所述催化剂为三乙胺、二乙胺或4-二甲氨基吡啶；步骤(4)中所述酸溶液为盐酸溶液、硝酸溶液或硫酸溶液；步骤(4)中所述化合物Ⅳ、所述催化剂、所述糠酰氯的物料比为1:0.5:0.2-1:2:2，所述化合物Ⅳ以g计，所述催化剂和所述糠酰氯以mL计。