[发明专利]一种2,4-二氯喹啉类化合物的合成方法

说明书

本发明公开一种2,4‑二氯喹啉类化合物的合成方法。属于有机合成技术领域。在室温下，将三光气和三苯基氧化膦混合溶于有机溶剂中，搅拌10～30min后，加入α‑取代的乙酰芳胺类化合物，将反应体系加热至90～130℃，继续搅拌反应3～6h，所得反应液经后处理得2,4‑二氯喹啉类化合物。通过本发明方法合成2,4‑二氯喹啉类化合物，步骤少，产率高，操作更加安全便捷；同时，反应中所用的三苯基氧化膦可回收循环使用，因此含磷废弃物的排放大大减少，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种2,4-二氯喹啉类化合物的合成方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

2,4-二氯喹啉类化合物属于一类喹啉衍生物，被广泛用作合成喹啉类药物活性分子(J.Med.Chem.2018,15,6546～6573)、催化剂(J.Am.Chem.Soc.2018,140,1998～2001)、荧光探针(J.Am.Chem.Soc.2018,140,9486～9493)等的原料或中间体。

在现有技术中，2,4-二氯喹啉类化合物的合成方法主要有以下三种：一种是直接采用苯胺类化合物与丙二酸在三氯氧磷(POCl₃)中回流反应制备(Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,4806～4808)。虽然该方法所使用的原料都是大宗化工产品，但POCl₃属于危险化学品，具有强烈的腐蚀性，不仅在使用过程中需要采取防腐蚀措施，而且反应后产生大量难以处理的磷酸副产物。此外，该方法所得产物的产率仅有30％左右。另一种方法是在已有的喹啉环上通过亲核取代或自由基反应直接引入氯取代基(①Eur.J.Org.Chem.2016,1606～1611；②Chem.Select 2018,3,10689～10693)，其缺点是原料不易得。目前，常用的合成2,4-二氯喹啉类化合物的方法是通过缩合反应预先构建4-羟基喹啉-2-酮中间体，然后在POCl₃或五氯化磷(PCl₅)的作用下转化为2,4-二氯喹啉类化合物(①J.Chem.Res.2005,82～85；②Purinerg.Signal.2014,10,619～629；③Chem.Heterocycl.Comp.2005,41,1019～1021)。尽管该方法的适用范围较广，但其仍然需要使用POCl₃或PCl₅，三氯氧磷和五氯化磷为具有强烈腐蚀性的危险化学品，并且从原料到产物至少需要三个步骤，反应时间和步骤都较长，平均每个步骤的产率为80％，产物的总产率为50％左右，总产率低，且产生大量磷酸废弃物。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明提供一种从简单易得的原料一步合成2,4-二氯喹啉类化合物的方法。该方法具有合成步骤少、副产物少、操作安全便捷、生产成本低、产率高、适用范围广的优点。

本发明采用的技术方案是：一种2,4-二氯喹啉类化合物的合成方法，方法如下：在室温下，将三光气(BTC)和三苯基氧化膦(Ph₃P＝O)混合溶于有机溶剂中，搅拌10～30min后，加入α-取代的乙酰芳胺类化合物，将反应体系加热至90～130℃，继续搅拌反应3～6h，所得反应液经后处理得2,4-二氯喹啉类化合物。

进一步的，上述的合成方法，所述α-取代的乙酰芳胺类化合物具有如(I)所示的结构式：

其中，R¹、R²、R³和R⁴各自独立地选自氢、C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、C₁～C₄烷硫基、卤素或二甲胺基；R⁵选自卤素、氰基、三氟甲基、C₁～C₄烷氧羰基或二甲胺基甲酰基。

进一步的，上述的合成方法，按物质的量之比，三光气:三苯基氧化膦＝(1～3):1。