[发明专利]嘧啶并[6,1-A]异喹啉-4-酮化合物的盐

说明书

本发明涉及嘧啶并[6,1‑A]异喹啉‑4‑酮化合物的盐。本发明涉及下述化合物的药学上可接受的酸加成盐：(i)9,10‑二甲氧基‑2‑(2,4,6‑三甲基苯基亚氨基)‑3‑(N‑氨基甲酰基‑2‑氨基乙基)‑3,4,6,7‑四氢‑2H‑嘧啶并[6,1‑a]异喹啉‑4‑酮(RPL554)；和(ii)乙烷‑1,2‑二磺酸、乙烷磺酸、甲烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸。

本申请是分案申请，其原申请的申请号为201680009645.9，申请日为2016年2 月10日，发明名称为“嘧啶并[6,1-A]异喹啉-4-酮化合物的盐”。

技术领域

本发明涉及嘧啶并[6,1-A]异喹啉-4-酮化合物的盐和包含这些盐的药用组合物。还记载了这些盐的医疗用途。

背景技术

在开发适当形式的活性药用成分(API)以供配制用于施用于人类受试对象时，必须考虑大量因素。这些因素包括功效、毒性、稳定性、溶解性/溶出和酸性/碱性。通常评价包含大量不同形式的API的不同制剂。该评价的结果是不可预测的。

溶解性/溶出、稳定性和酸性/碱性可以是控制API的非常重要的因素。溶解性/ 溶出必须处在适当的水平以实现足够剂量的活性成分的递送，从而在患者中拥有希望的治疗效果。治疗剂的不同盐形式的溶解性是不可预测的。

API的稳定性必须足以确保该产品是长期保存稳定的。酸性/碱性对于口服药物和吸入药物是重要的，因为过酸的制剂可能在施用时对受试对象引起不适。

RPL554(9,10-二甲氧基-2-(2,4,6-三甲基苯基亚氨基)-3-(N-氨基甲酰基-2-氨基乙基)-3,4,6,7-四氢-2H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮)是双重PDE3/PDE4抑制剂，描述于WO 00/58308中。作为组合的PDE3/PDE4抑制剂，RPL554具有抗炎和支气管扩张活性，并且可用于治疗诸如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)等呼吸系统疾病。RPL554的结构如下所示。

由于其在治疗呼吸障碍中的适用性，常常优选通过吸入施用RPL554。Franciosi等公开了pH 3.2的RPL554在柠檬酸盐-磷酸盐缓冲剂中的溶液(The Lancet:RespiratoryMedicine 11/2013；1(9):714-27.DOI:10.1016/S2213-2600(13)70187-5)。没有记载RPL554的盐的制备。

发明内容

本发明的发现是，RPL554的某些盐具有高度理想的性质。特别是，已发现RPL554的特定药学上可接受的盐具有改善的水溶性和在适当pH缓冲溶液中改善的溶解性。缓冲溶液中增加的溶解性允许在更温和pH的溶液中更高的药物加载，这可能导致患者对吸入或口服施用有更大的耐受性。还已发现RPL554的某些特定盐为结晶的。结晶盐通常比非晶形式更稳定，并且如果RPL554作为干粉或以活性成分以固态存在的其他制剂成功递送时，这是特别理想的。

而且，已发现RPL554的某些盐具有理想的固有溶出速率，这可引起改善的生物利用度。还已发现RPL554的特定盐很适合加压计量剂量和干粉制剂。

还已发现RPL554的某些盐的热稳定性好于其他盐的热稳定性。这样的盐是理想的，因为它们可抵抗温度变化而不改变形式。对湿度变化的稳定性也是理想的。

因此，本发明提供了下述化合物的药学上可接受的酸加成盐：

(i)9,10-二甲氧基-2-(2,4,6-三甲基苯基亚氨基)-3-(N-氨基甲酰基-2-氨基乙基)-3,4,6,7-四氢-2H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮(RPL554)；和

(ii)乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、甲烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸。