[发明专利]双胍衍生物及其应用与制剂

说明书

本发明涉及式I的化合物、其氘代物或其药学上可接受的盐，式（I）其中，R为被取代的或未被取代的具有10至20个碳原子的饱和或不饱和烷基。本发明提供式（I）化合物的自组装纳米粒。本发明还涉及式（I）化合物在制备治疗胞内菌感染、由胞内菌感染引起的疾病或葡萄糖或脂质代谢疾病的药物中的应用。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及双胍衍生物及其应用与制剂，尤其涉及其用于治疗胞内细菌感染、由胞内菌感染引起的疾病以及葡萄糖或脂质代谢疾病。

背景技术

自噬是细胞特异性识别并降解细菌和病毒等外来病原体的过程，可以保护细胞抵御病原体的侵袭。正常情况下，细胞中包裹病原菌的自噬体能与功能正常的溶酶体融合形成自噬溶酶体，利用溶酶体的多种酶降解病原菌。但在病理情况下，某些细菌进化至可逃避宿主识别，如通过阻断溶酶体成熟而抑制细胞正常自噬从而促进其存活。感染宿主后，主要寄居在细胞内的细菌称为胞内菌，胞内细菌的持续存在被认为可导致慢性感染。在细胞内存活的常见细菌包括结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, M. tuberculosis）、伤寒沙门菌（Salmonella typhi, S. typhi）、李斯特菌（Listeria）、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus, S. aureus）及幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, H. pylori）等。

H. pylori是一种定植于胃部及十二指肠的革兰氏阴性菌，引起全球超过半数的人群感染，H. pylori具有侵袭性能在宿主细胞内存活。H. pylori通过分泌的空泡毒素（VacA）等毒力因子损害细胞的溶酶体钙离子通道TRPML1的活性，溶酶体内钙水平非正常升高，致使氢离子不能正常交换被摄入，溶酶体酸性因而环境发生改变，功能受损的溶酶体无法正常降解自噬体中的细菌。胞内存活的H. pylori在适宜的条件下可重新出胞而引起新一轮感染，因此针对胞内细菌的治疗可以进一步提高对H. pylori清除率，减少持续性复发性感染的发生。

最新研究表明，腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）的激动剂二甲双胍可增强溶酶体酸化能力，恢复细胞正常自噬功能，并且在体内和体外都有抑制H. pylori生长的作用。另有多项临床数据发现，二甲双胍可通过拮抗结核分枝杆菌典型胞内感染而辅助结核病的治疗。遗憾的是，二甲双胍的水溶性高及用量大等问题限制其在治疗细菌感染方面的应用。由于目前细菌耐药性问题在全世界范围内形势日益严峻，胞内菌的存在易引起顽固性持续感染，临床上仍需要更高效的治疗细菌感染疾病的药物。

发明内容

本发明的双胍衍生物与二甲双胍相比能够增强对宿主细胞AMPK的激动活性，并且是安全、有效、低毒的抗击胞内细菌药物。同时，本发明的双胍衍生物构建成的纳米粒进一步提高H. pylori清除率，能够治疗与H. pylori相关的持续性反复性感染。

本发明在一方面提供式（I）的化合物、其氘代物或其药学上可接受的盐，

式（I）/

其中，R为被取代的或未被取代的具有10至20个碳原子的饱和或不饱和烷基。