[发明专利]一种pH响应型有机无机复合骨水泥的制备方法

说明书

本发明公开了一种pH响应型有机无机复合骨水泥的制备方法，通过钙离子与碳酸根离子反应生成pH响应的碳酸钙纳米颗粒，在制备过程中添加抗生素使碳酸钙中负载抗生素；将载药碳酸钙纳米颗粒作为核心，在碳酸钙表面形成一层聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯水凝胶壳层，随后通过洗涤、冷冻干燥、球磨得到pH响应核壳微球；将pH响应核壳微球与聚甲基丙烯酸甲酯、硫酸钡混合得到pH响应型有机无机复合骨水泥固相，将pH响应型有机无机复合骨水泥固相和液相混合、搅拌、固化，得到pH响应型有机无机复合骨水泥。解决了现有技术中存在的可膨胀骨水泥无法进行pH响应释药的问题。

技术领域

本发明属于生物医用材料制备技术领域，涉及一种pH响应型有机无机复合骨水泥的制备方法。

背景技术

聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨水泥由于具有良好的组织相容性和快速固位的机械强度，已广泛应用于椎体成形术和关节置换术。体积收缩导致的无菌性松动和术后感染是假体失效的主要原因。针对体积收缩这一问题，目前进行的改良方法主要为：通过在PMMA骨水泥中添加亲水材料赋予其吸水膨胀的性能。而为了减少术后感染的风险，国际上广泛使用抗生素负载骨水泥。国际上广泛研究了缓释抗生素的骨水泥，抗生素的缓释系统提高了抗生素的累积释药率，延长了释放周期；然而这会导致大量抗生素在非炎症时期释放，可能会导致炎症发生时没有足够的剂量来杀灭细菌，使得细菌附着在含有抗生素的骨水泥上生长，并长期暴露在含药物的环境中，最终产生耐药性。已有研究证明，炎症发生时，周围pH值下降至5.5-6.7，使得pH响应释药系统能够与骨水泥复合治疗术后感染的问题。因此，开发一种pH响应释放抗生素的骨水泥是目前该领域的重要方向之一。

中国专利《一种可注射型PMMA抗生素骨水泥及其制备方法》(申请号：CN201910470587.5，公开号：CN110101906A)公开了一种可注射型PMMA抗生素骨水泥及其制备方法，该可注射型PMMA抗生素骨水泥通过将抗生素、CMC-g-PAA与PMMA骨水泥混合而成，其具有良好的膨胀性能和抗生素释放性能，但无法在炎症发生时智能释放抗生素。

中国专利《一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥及其制备方法》(申请号：CN202010202009.6，公开号：CN111317861A)公开了一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥及其制备方法，该可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥由抗生素负载纳米核壳微球与PMMA骨水泥复合而成，具有良好的膨胀性能和抗生素缓释性能，但其在非炎症时期释放大量的抗生素，将会导致微生物产生耐药性。

中国专利《智能化控释载药骨水泥及其制备方法和应用》(申请号：CN202010793463.3，公开号：CN111729131A)公开了智能化控释载药骨水泥及其制备方法和应用，该智能化控释载药骨水泥通过复合空心聚多巴胺纳米颗粒/抗生素载药微球使骨水泥具有良好的pH响应释药性能，然而其无法克服体积收缩的问题，且累积释药率低，骨水泥内部大量抗生素无法释放。

发明内容

本发明的目的是提供一种pH响应型有机无机复合骨水泥的制备方法，解决了现有技术中存在的可膨胀骨水泥无法进行pH响应释药的问题。

本发明所采用的技术方案是，一种pH响应型有机无机复合骨水泥的制备方法，具体按照以下步骤实施：

步骤1、将氯化钙、碳酸钾和抗生素分别溶于去离子水中，搅拌均匀，将抗生素溶液和氯化钙溶液倒入碳酸钾溶液中，磁力搅拌进行反应，将所得产物进行离心得到载药碳酸钙纳米颗粒；

步骤2、将载药碳酸钙纳米颗粒分散于去离子水中并超声均匀得载药碳酸钙悬浊液；将N,N’-亚甲基双丙烯酰胺溶于去离子水中；将偶氮二异丁腈溶于无水乙醇中；在反应容器中加入载药碳酸钙悬浊液、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺水溶液和偶氮二异丁腈乙醇溶液，水浴加热，通氮气、搅拌；

步骤3、使用去离子水对步骤2所得样品进行洗涤、冷冻干燥、球磨，得到pH响应核壳微球；