[发明专利]一种亲核去芳构化合成3,4-二氢嘧啶酮的方法

说明书

本发明提供一种亲核去芳构化合成3,4‑二氢嘧啶酮的方法，在催化剂作用下，采用亚磷酸酯作为亲核试剂，对简单易得2‑羟基嘧啶进行亲核去芳构化反应得到含有磷酸酯取代基的二氢嘧啶酮衍生物。反应在室温～100摄氏度，常规有机溶剂中进行，底物和催化剂的比例是1000:1～10:1，反应时间8～24小时。本发明操作简便易行，反应条件温和，产率高。

技术领域

本发明涉及一种通过对2-羟基嘧啶进行亲核去芳构化，来合成3,4-二氢嘧啶酮化合物的方法。

技术背景

二氢嘧啶酮类化合物在药物化学中应用非常广泛，是一类重要的优势结构，包括抗癌活性、钙通道抑制、抗炎活性、抗菌活性等[(a)Biginelli,P.Gazz.Chim.Ital.1893,23,360.(b)Kappe,C.O.Acc.Chem.Res.2000,33,879.(c)Kappe,C.O.QSAR Comb.Sci.2003,22,630]。其嘧啶环C4位的手性中心对该类化合物的生物活性和药效具有举足轻重的影响。目前，主要依赖不对称Biginelli多组分反应来合成此类化合物[(a)Gong,L.-Z.；Chen,X.-H.；Xu,X.-Y.Chem.Eur.J.2007,13,8920.(b)Heravi,M.M.；Asadi,S.；Lashkariani,B.M.Mol Divers 2013,17,389]。但是，该反应受限于较窄的底物适用范围，只能构建4位为芳基或者烷基取代的二氢嘧啶酮类化合物。因此，发展新的合成方法以实现手性二氢嘧啶酮类化合物多样性制备与新结构的创制，特别是目前研究中较少涉及的C4位为烷基或杂原子取代的二氢嘧啶酮化合物，是很有实用价值的研究课题，对于新药的发现具有重要意义。

2018年，周永贵课题组[Feng,G.-S.；Chen,M.-W.；Shi,L.；Zhou,Y.-G.Angew.Chem.Int.Ed.2018,57,5853]以钯为催化剂，以氢气为氢源，实现了对羟基嘧啶的不对称氢化，以高收率和高对映选择性得到了四氢嘧啶酮和二氢嘧啶酮衍生物，展示了一条合成二氢嘧啶酮的新途径。2019年，时磊等人[Meng,F.J.；Shi,L.；Feng,G.S.；Sun,L.andZhou,Y.G.J.Org.Chem.2019,84,4435.]又以手性磷酸为催化剂，以汉栖酯为氢源对羟基嘧啶进行不对称转移氢化得到二氢嘧啶酮，产率和对映选择性较高，合成了手性中心连有烷基取代基的二氢嘧啶酮衍生物。该工作的主要原理是羟基嘧啶存在酮式异构体，降低了其芳香性，从而可以使去芳构化反应进行。本专利采用亚磷酸酯为亲核试剂对羟基嘧啶进行进攻，通过对羟基嘧啶的亲核去芳构化，高产率合成含有磷酸酯取代基的二氢嘧啶酮衍生物。

发明内容

本发明的目的是提供一种亲核去芳构化合成3,4-二氢嘧啶酮的方法，是一种由2-羟基嘧啶来合成3,4-二氢嘧啶酮化合物的方法。本发明操作简便实用，原料易得，产率好，且反应具有绿色原子经济性，环境友好等优点。

为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

一种亲核去芳构化合成3,4-二氢嘧啶酮的方法，在催化剂作用下，以2-羟基嘧啶1为底物，采用亚磷酸酯为亲核试剂，对简单易得2-羟基嘧啶1进行亲核去芳构化反应，合成含有磷酸酯取代基的二氢嘧啶酮衍生物，即3,4-二氢嘧啶酮化合物2，实现了2-羟基嘧啶1的亲核去芳构化。

其合成路线如下：

式中：

所述R¹和R²各自独立为C1-C7的烷基、苯基或含有取代基的苯环，取代基为Cl、F、Me、MeO中的一种或两种或三种取代基；

所述R³为Me、Et、Bn、iPr、^tBu中的一种；