[发明专利]一种(R)-3-棕榈酰氧基丁酸的制备方法

说明书

本发明公开了(R)‑3‑棕榈酰氧基丁酸的制备方法，以乙酰乙酸叔丁酯为起始原料，在RuCl2[(R)‑BINAP]催化下，发生氢化反应；随后在碱存在下，催化剂作用下，与棕榈酰氯发生酰化反应；最后，在酸的存在下发生脱保护反应，脱除叔丁基得到(R)‑3‑棕榈酰氧基丁酸。本发明路线简洁，仅三步反应，总收率≥70％，产品化学纯度≥98％，手性纯度≥99％；工艺简便，质量稳定，易于工业化生产。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种(R)-3-棕榈酰氧基丁酸的制备方法。

背景技术

(R)-3-羟基丁酸是一种内源性酮体，一方面可以作为中间体参与三羧酸循环，另一方面可以为脑、骨骼肌和心肌提供替代燃料。有报道指出，(R)-3-羟基丁酸可以改善认知或者用于心血管病、糖尿病、癫痫和神经系统疾病的预防和治疗。不过，(R)-3-羟基丁酸为中强酸，不易透过血脑屏障，而且直接服用会在胃肠道迅速吸收导致酸中毒。(R)-3-棕榈酰氧基丁酸一方面容易透过血脑屏障，另一方面在体内可以被缓慢水解成棕榈酸和(R)-3-羟基丁酸，降低了酸中毒的风险。

发明内容

本发明要解决的技术问题是，提供一种经济方便的工业化制备(R)-3-棕榈酰氧基丁酸的方法。

为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案是：

(R)-3-棕榈酰氧基丁酸的制备方法，包含以下步骤：

步骤(1)：将乙酰乙酸叔丁酯溶解在第一溶剂中，在RuCl₂[(R)-BINAP]催化下，发生氢化反应，得到(R)-3-羟基丁酸叔丁酯；

步骤(2)：将步骤(1)中得到的(R)-3-羟基丁酸叔丁酯溶解在第二溶剂中，在碱存在下，催化剂作用下，与棕榈酰氯发生酰化反应，得到(R)-3-棕榈酰氧基丁酸叔丁酯；

步骤(3)：将步骤(2)中得到的(R)-3-棕榈酰氧基丁酸叔丁酯溶解于第三溶剂中，在酸的存在下发生脱保护反应，脱除叔丁基得到(R)-3-棕榈酰氧基丁酸。

在本发明的一些实施方案中，步骤(1)中，所述第一溶剂为醇类溶剂，优选地为甲醇或乙醇；所述氢化反应的压力为2～4MPa，温度为35～50℃。

在本发明的一些实施方案中，步骤(1)中，所述催化剂RuCl₂[(R)-BINAP]与乙酰乙酸叔丁酯的质量比为1.1～2.5:1000。

在本发明的一些实施方案中，步骤(2)中，所述催化剂选自4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或4-二甲胺基吡啶N-氧化物中的一种或多种；所述催化剂与(R)-3-羟基丁酸叔丁酯的质量比为0.5～2％。

在本发明的一些实施方案中，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶。

在本发明的一些实施方案中，步骤(2)中，所述第二溶剂选自二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃或丙酮中的一种或多种。

在本发明的一些实施方案中，步骤(2)中，所述碱选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或有机胺中的一种或多种。

在本发明的一些实施方案中，步骤(2)中，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶中的一种或多种；棕榈酰氯与(R)-3-羟基丁酸叔丁酯的摩尔比为1～1.2:1，所述酰化反应的温度为0～50℃。

在本发明的一些实施方案中，步骤(3)中，所述第三溶剂为甲苯、二氯甲烷、二氧六环、丙酮、乙酸乙酯或四氢呋喃中的一种或多种；所述酸为盐酸、甲酸、醋酸或三氟醋酸中的一种或多种。

在本发明的一些实施方案中，步骤(3)中所述酸为甲酸或三氟醋酸中的一种或多种；所述酸与(R)-3-棕榈酰氧基丁酸叔丁酯的质量比为1～3:1；所述反应的温度为15～35℃。

有益效果：