[发明专利]一种乙酰氧取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法

说明书

本发明提供了一种无金属催化剂参与的吡咯并[2,3‑d]嘧啶衍生物碳氢活化乙酰氧基化方法，所述方法包括：将原料式(I)所示化合物、醋酸碘苯、碘化钠溶于醋酸酐中，升温至50～80℃搅拌反应4～7h，后处理制得产物式(II)所示化合物；所述方法还包括：将原料式(I)所示化合物、醋酸碘苯溶于醋酸酐中，升温至90～110℃搅拌反应10～14h，再经过后处理制得产物式(III)所示化合物。本发明是无金属催化、一步合成乙酰氧取代的吡咯并[2,3‑d]嘧啶衍生物，所用试剂溶剂廉价易得、反应选择性好、收率高，所得相应产物的收率最高达93％。

技术领域

本发明涉及一种无过渡金属催化碳氢活化乙酰氧基化的方法，具体涉及一种碘化钠控制的区域选择性乙酰氧基化的制备方法。

背景技术

嘧啶和嘌呤是最重要的天然杂芳族化合物。它们是一类具有广泛生物活性的化合物，存在于核苷(嘧啶尿嘧啶，胸腺嘧啶，胞嘧啶和嘌呤腺嘌呤和鸟嘌呤)及其各自的聚合物、DNA和RNA中。这是遗传信息传输和活细胞正常功能的基础。而由于7-去氮嘌呤的骨架与嘌呤的骨架极为相似，因此它们经常替代DNA和RNA的碱基，并被用于核酸测序。其中最重要的是荧光碱基的合成，该荧光碱基可用作遗传分析中的分子信号装置，使其可以轻松直接地进行DNA和RNA分析。

此外，吡咯并[2,3-d]嘧啶是许多蛋白激酶的ATP竞争性抑制剂的重要结构片段，例如JAK、BTK、TAM、IGF-1R、c-Kit、Ret、CHk1和许多其他丝氨酸-苏氨酸激酶。最近，吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物已被证实用于杀菌剂、受体拮抗剂、抗癌和抗病毒核苷类药物(ChemRev,2016,116,80-139；Med Res Rev,2017,37,1429-1460；Expert Opin Ther Pat,2017,27,1305-1318；Curr Med Chem,2017,24,2059-2085.)。

传统的碳氢活化乙酰氧基化反应一般都需要使用Pd、Rh、Ru等贵金属催化剂，不仅价格昂贵，成本高，而且存在较大的环境污染，具有很大的局限性，不适合规模化生产。(Green Chem,2019,21,2670-2676；RSC Advances,2015,5,57472-57481.)。

因此，从原料易得性、原子的经济性还是从合成方法的角度来讲，如何开发出一种无过渡金属催化的“一锅法”高选择性乙酰氧基化反应是目前亟待解决的重大技术问题。

发明内容

本发明的目的在于如何提供一种无过渡金属催化的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物碳氢活化乙酰氧基化方法，该方法利用碘化钠控制区域选择性，对吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物高效地定点引入乙酰氧基，解决以往修饰吡咯并[2,3-d]嘧啶类分子步骤繁琐的问题。

本发明的技术方案如下：

第一方面，本发明公开了一种吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物碳氢活化乙酰氧基化方法，包括：将原料式(1)所示化合物、醋酸碘苯、碘化钠溶于醋酸酐中，升温至50～80℃(优选为70℃)搅拌反应4～7h(优选为6h)，再经过后处理制得式(2)所示化合物(收率为73％～93％)；

式(1)和式(2)中，R为H或所在苯环上的一个或多个取代基，所述取代基独立地选自CH₃、OCH₃、F、Cl、CN、CF₃或t-Bu；

R¹为H或所在氮原子上的一个取代基，所述取代基选自C₁-C₆烷基、苄基或2-(三甲硅烷基)乙氧甲基(SEM)。

所述“C₁-C₆烷基”指含有1～6个碳原子的直链或支链饱和烷烃。