[发明专利]注射用克林霉素磷酸酯冻干粉针剂的制备方法

说明书

本发明提供一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉针剂的制备方法，属于药物制备技术领域，所述制备方法是取温度≤25℃的注射用水，分批加入克林霉素磷酸酯，同时缓慢滴加碱溶液，维持体系温度≤25℃，所述碱溶液滴加至所述克林霉素磷酸酯溶解且体系pH值为6.0~6.4时停止滴加，经脱色、除菌过滤、冷冻干燥，即得所述注射用克林霉素磷酸酯冻干粉针剂。本发明通过调整克林霉素磷酸酯的加料方式、溶解温度及最终调节的pH值，有效减少了克林霉素磷酸酯的水解反应，增加了克林霉素磷酸酯的稳定性，降低了成品的杂质含量，解决了成品杂质含量较高的问题。

技术领域

本发明涉及冻干粉针剂的制备，尤其涉及一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉针剂的制备方法。

背景技术

克林霉素磷酸酯(Clindamycin phosphate)为化学半合成的克林霉素衍生物，体外无抗菌活性，进入体内迅速水解为克林霉素而显现其药理活性，故抗菌谱、抗菌活性及治疗效果与克林霉素相同，但其脂溶性及渗透性明显优于克林霉素。同时，克林霉素磷酸酯的抗菌作用也比林可霉素强4～8倍，且不良反应降低，因此，临床多采用克林霉素磷酸酯来达到治疗效果。注射用克林霉素磷酸酯适用于治疗革兰氏阳性菌引起的下列各种感染性疾病，包括扁桃体炎、化脓性中耳炎、鼻窦炎、急性支气臂炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、肺脓肿、支气管扩张合并感染、皮肤和软组织感染、泌尿系统感染、骨髓炎、败血症、腹膜炎和口腔感染等。

在制备注射用克林霉素磷酸酯过程中，主要产生林可霉素和克林霉素等杂质，这些杂质虽然也具有一定的抗菌活性，但其药用效果明显低于克林霉素磷酸酯。同时，克林霉素磷酸酯受热易分解，尤其是在水中受热极易水解产生杂质；且克林霉素磷酸酯在酸性溶液及碱性溶液中更容易水解产生杂质。

公布号为CN112206212A的中国发明专利申请中公开了一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，虽然对克林霉素磷酸酯的制备工艺进行了改进，但在制备过程仍存在少量克林霉素磷酸酯水解现象；其精制过程中，多次升温至55℃，虽然经实验验证在该温度下，克林霉素磷酸酯不会一次性发生大量水解，但也由于温度的升高增加了克林霉素磷酸酯的水解现象。因此，对于注射用克林霉素磷酸酯的稳定性研究还有待进一步研究。

发明内容

针对上述问题，本发明提供一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉针剂的制备方法。

为实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：

一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉针剂的制备方法，是取温度≤25℃的注射用水，分批加入克林霉素磷酸酯，同时缓慢滴加碱溶液，维持体系温度≤25℃，所述碱溶液滴加至所述克林霉素磷酸酯溶解且体系pH值为6.0～6.4时停止滴加，经脱色、除菌过滤、冷冻干燥，即得所述注射用克林霉素磷酸酯冻干粉针剂。

进一步的，所述克林霉素磷酸酯是经如下精制方法制得：取克林霉素磷酸酯粗品加至甲醇水溶液中，滴加碱溶液至所述克林霉素磷酸酯粗品溶解且甲醇水溶液的pH值为6.0～6.4时停止滴加，经脱色后，再缓慢滴加乙醇进行析晶，过滤，20～30℃真空干燥3～6h，即得。

进一步的，所述甲醇水溶液中的甲醇含量为50～80vol％。

进一步的，所述克林霉素磷酸酯精制后且制备冻干粉针剂前，还需使用超临界萃取法去除残留溶剂。

进一步的，所述超临界萃取包括依次进行的以下步骤：取所述真空干燥后的克林霉素磷酸酯，采用二氧化碳进行静态萃取和动态萃取，控制萃取温度为30～35℃、压力为7.2～15MPa，萃取完成后，收集萃取设备中的物质，即为去除残留溶剂后的所述克林霉素磷酸酯；

所述静态萃取时间为0.5～1h；

所述动态萃取时间为1～3h；

所述动态萃取过程中，每小时通入超临界二氧化碳的量为真空干燥后的克林霉素磷酸酯重量的3～5倍。