[发明专利]一种羟基橙酮衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种羟基橙酮衍生物及其制备方法和用途，以新疆昆仑雪菊中分离得到的单体化合物橙酮为母核化合物，将羟基引入到橙酮分子中，由苯乙酮衍生物和苯甲醛衍生物反应得到甲氧基查尔酮，三氯化铝条件下脱羟基保护获得2‑羟基查尔酮，醋酸汞催化反应得到含甲氧基的橙酮衍生物，三溴化硼反应脱去羟基保护得到最终产物羟基橙酮衍生物。该方法反应条件温和，实验步骤简捷。本发明所述的羟基橙酮衍生物可作为抑制死亡相关凋亡诱导蛋白激酶2（DRAK2）的药物用途。

技术领域

本发明涉及一种羟基橙酮衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

橙酮是从中药新疆昆仑雪菊中分离出的一种黄酮类化合物，研究表明橙酮对死亡相关凋亡诱导蛋白激酶2具有一定的抑制活性。

羟基具有广泛得生物活性，最近发表在国际药物化学期刊上的文章就报道了含羟基的化合物具有抑制死亡相关凋亡诱导蛋白激酶2的活性。因此本发明设计合成了含羟基的橙酮衍生物，并进行初步的抑制死亡相关凋亡诱导蛋白激酶2活性筛选。

本发明以新疆昆仑雪菊中分离得到的单体化合物橙酮为母核化合物，将羟基引入到橙酮分子中，合成了一系列新的含羟基的橙酮衍生物，该类衍生物经活性检测所有化合物均具有抑制死亡相关凋亡诱导蛋白激酶2药物的用途。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种羟基橙酮衍生物及其制备方法和用途，以新疆昆仑雪菊中分离得到的单体化合物橙酮为母核化合物，将羟基引入到橙酮分子中，由苯乙酮衍生物和苯甲醛衍生物反应得到甲氧基查尔酮，三氯化铝条件下脱羟基保护获得2-羟基查尔酮，醋酸汞催化反应得到含甲氧基的橙酮衍生物，三溴化硼反应脱去羟基保护得到最终产物羟基橙酮衍生物。该方法反应条件温和，实验步骤简捷。本发明所述的羟基橙酮衍生物可作为抑制死亡相关凋亡诱导蛋白激酶2(DRAK2)的药物中的用途。

本发明所述的一种羟基橙酮衍生物，该衍生物的结构通式为：

其中：R₃为氢、4-羟基、5-羟基、6-甲氧基、4,6-二羟基、5,6-二羟基或6,7-二羟基；R₄为氢、2'-羟基、3'-羟基、4'-羟基、2',3'-二羟基、2'，4'-二羟基、2'，5'-二羟基、2'，6'-二羟基、3',4'-二羟基、3',5'-二羟基、2'，3',4'-三羟基、2',4',5'-三羟基或2',4',6'-三羟基。

所述羟基橙酮衍生物的制备方法，按下列步骤进行：

a、将苯乙酮衍生物，无水乙醇和浓度为20％NaOH水溶液，依次加入100ml圆底烧瓶中，室温下搅拌6-12h，搅拌过程中缓慢加入苯甲醛衍生物，用薄层硅胶板TLC检测反应完全，真空浓缩除去乙醇，加水稀释，无需酸化，直接使用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，真空浓缩，二氯甲烷溶解残余物，经硅胶柱层析，洗脱剂体积比20:1-4:1的石油醚:乙酸乙酯，纯化，得黄色固体产物甲氧基查尔酮衍生物3a-3r；

b、搭建100ml两口圆底烧瓶的回流装置，无水操作,在真空下加热5分钟，升至室温后，加入无水AlCl₃，无氧操作，氩气间隔吹3次，加入步骤a得到的甲氧基查尔酮衍生物，超干乙腈溶液，在温度80℃下搅拌回流4小时，TLC检测反应完全，降至室温，倒入冰水淬灭，真空浓缩除去乙腈，再用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取3次，无水硫酸钠干燥，抽滤，真空浓缩，残留物溶于二氯甲烷，经硅胶柱层析，洗脱剂体积比20:1-2:1的石油醚:乙酸乙酯，纯化，得产物2-羟基查尔酮衍生物4a-4r；