[发明专利]一种羟基橙酮衍生物及其制备方法和用途

权利要求书

1.一种羟基橙酮衍生物，其特征在于该衍生物的结构通式为：

其中：R₃为氢、4-羟基、5-羟基、6-甲氧基、4,6-二羟基、5,6-二羟基或6,7-二羟基；R₄为氢、2'-羟基、3'-羟基、4'-羟基、2',3'-二羟基、2'，4'-二羟基、2'，5'-二羟基、2'，6'-二羟基、3',4'-二羟基、3',5'-二羟基、2'，3',4'-三羟基、2',4',5'-三羟基或2',4',6'-三羟基。

2.根据权利要求1所述的羟基橙酮衍生物的制备方法，其特征在于按下列步骤进行：

a、将苯乙酮衍生物，无水乙醇和浓度为20％NaOH水溶液，依次加入100ml圆底烧瓶中，室温下搅拌6-12h，搅拌过程中缓慢加入苯甲醛衍生物，用薄层硅胶板TLC检测反应完全，真空浓缩除去乙醇，加水稀释，无需酸化，直接使用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，真空浓缩，二氯甲烷溶解残余物，经硅胶柱层析，洗脱剂体积比20:1-4:1的石油醚:乙酸乙酯，纯化，得黄色固体产物甲氧基查尔酮衍生物3a-3r；

b、搭建100ml两口圆底烧瓶的回流装置，无水操作,在真空下加热5分钟，升至室温后，加入无水AlCl₃，无氧操作，氩气间隔吹3次，加入步骤a得到的甲氧基查尔酮衍生物，超干乙腈溶液，在温度80℃下搅拌回流4小时，TLC检测反应完全，降至室温，倒入冰水淬灭，真空浓缩除去乙腈，再用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取3次，无水硫酸钠干燥，抽滤，真空浓缩，残留物溶于二氯甲烷，经硅胶柱层析，洗脱剂体积比20:1-2:1的石油醚:乙酸乙酯，纯化，得产物2-羟基查尔酮衍生物4a-4r；

c、将步骤b得到的2-羟基查尔酮衍生物，Hg(OAc)₂和吡啶加入厚壁耐压反应管中，温度110℃，反应3h，TLC检测反应完全后，降至室温，倒入冰水中淬灭，二氯甲烷萃取3次，用饱和硫酸铜洗涤至颜色不再加深为止，水洗2次，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩经硅胶柱层析，洗脱剂为体积比20:1-2:1的石油醚:乙酸乙酯或体积比100:1-20:1的二氯甲烷:乙酸乙酯，纯化，得产物甲氧基橙酮衍生物5a-5r；

d、称取步骤c得到的甲氧基橙酮衍生物加入预先无水无氧操作的50ml反应茄瓶中，温度0℃下搅拌加入二氯甲烷，缓慢加入含三溴化硼的二氯甲烷溶液，温度0℃搅拌1小时后，自然升温至室温，继续搅拌23小时，TLC检测反应完全，再将反应液倒入冰甲醇，活性炭吸附30min，抽滤，真空浓缩，洗脱剂为浓度30％-40％的甲醇:水，经Flash碳18柱纯化，得目标产物羟基橙酮衍生物6a-6r，其各名称为：

6a为6,7-二羟基橙酮；

6b为6,7,2'-三羟基橙酮；

6c为6,7,3'-三羟基橙酮；

6d为6,7,4'-三羟基橙酮；

6e为6,7,2'，3'-四羟基橙酮；

6f为6,7,2',4'-四羟基橙酮；

6g为6,7,2',5'-四羟基橙酮；

6h为6,7,2',6'-四羟基橙酮；

6i为6,7,3',4'-四羟基橙酮；

6j为6,7,3',5'-四羟基橙酮；

6k为6,7,2',3'，4'-五羟基橙酮；

6l为6,7,2',4'，5'-五羟基橙酮；

6m为6,7,2',4'，6'-五羟基橙酮；

6n为6,7,3',4'，5'-五羟基橙酮；

6o为6-甲氧基-3',4'-二羟基橙酮；

6p为4，3',4'-三羟基橙酮；

6q为5,6，3',4'-四羟基橙酮；

6r为4,6，3',4'-四羟基橙酮。

3.根据权利要求1所述的羟基橙酮衍生物在制备抑制死亡相关凋亡诱导蛋白激酶2的药物中的用途。