[发明专利]一种艾普拉唑关键中间体5-（1H-吡咯-1-基）-2-巯基苯并咪唑的制备方法

说明书

本发明公开了一种艾普拉唑关键中间体5‑(1H‑吡咯‑1‑基)‑2‑巯基苯并咪唑的制备方法，其中，包含以下步骤：步骤1：由2‑硝基‑1,4‑苯二胺即中间体Ⅶ在溶剂中，加入酸和碱，制得2‑硝基‑4‑(1H‑吡咯‑1‑基)苯胺即中间体Ⅵ；步骤2：将中间体Ⅵ加入到反应溶剂中混合，加入还原剂二氧化硫脲和催化剂氢氧化钠后反应，得到4‑(1H‑吡咯‑1‑基)苯‑1,2‑二胺即中间体Ⅴ；步骤3：将中间体Ⅴ加入反应溶剂中混合，加入碱和CS₂后反应得到5‑(1H‑吡咯‑1‑基)‑2‑巯基苯并咪唑；该方法不仅工艺路线简单，还能降低成本，利于工业化生产，用此方法生产的化合物很容易得到满足药典要求的艾普拉唑。

技术领域

本发明涉及药物制备领域，具体涉及一种艾普拉唑关键中间体5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑的制备方法。

背景技术

艾普拉唑为不可逆质子泵抑制剂，口服吸收后，代谢转化为其活性产物雌黄酰胺，以共价键的方式结合在H+/K+ATP酶上，从而达到抑制中枢或外周的胃酸分泌；

艾普拉唑(laprazole)(I)化学结构为苯并咪唑类结构，这类药物包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等，该药物由韩国一洋药品株式会社研发，中国丽珠集团率先上市；

然而该药物在现有合成工艺中，5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑(Ⅲ)是合成艾普拉唑的重要中间体，然后发生取代反应、氧化反应得到艾普拉唑，合成路线如下：

5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑(Ⅲ)的合成工艺有诸多缺陷，收率低，环境不友好等；

本发明在基于以上现有合成技术上路线重新选择，工艺进行优化具体包括溶剂的选择、物料配比、还原剂的选择等，关键中间体苯并咪唑类结构的合成方法，不光要考虑原料易得，产品质量可控，也要从放大生产出发，综合考虑，包括后处理、环境友好等角度考虑。

大韩民国专利179401号，采用如下路线为制备方法：

该方法用2-巯基-5-氨基苯并咪唑(Ⅳ)为起始物料，在四氯化钛的作用下和丁二醛发生关环反应，该制备方法不光收率低(约21％)、纯度低、丁二醛价格较贵导致生产成本过高等缺点，在反应的过程中还要用到危险试剂四氯化钛，环境污染较大。

中国专利CN101602758A公开一种制备5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑(Ⅲ)的方法，如下式所示：

此方法虽然有一定的改善，但是缺点仍是很多，主要由以下方面：反应产生大量红棕色的固体，溶解性很差，包裹部分产品，分离纯化困难。文献给出收率为85％，经过多次重复收率仍旧为50％左右。产品颜色为棕色固体，脱色和重结晶都很难去除，不利于工业化生产。用此方法生产艾普拉唑，得不到合成的产品。

中国专利CN104650039A公布了一种新的合成5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑(Ⅲ)的方法，如下式所示：

该方法虽然有一定的改进，但是缺点依然很多，主要有以下方面：1.专利中第一步用到，二氯甲烷和水作溶剂，两相反应，不利于反应进行，文献中给出反应时间6小时，经过多次重复该反应需要48小时，起始物料仍有剩余；2.专利中用到多种还原方法进行尝试，如氯化亚锡、保险粉、钯碳等诸多还原剂，说明这些方法都有缺陷，如后处理麻烦，金属催化剂昂贵，产生大量等，这些方法都是不利于工业化生产，仅仅局限于实验室研究阶段；3.多次重复专利的方法，无法得到满足药典要求的艾普拉唑。

发明内容