[发明专利]苯胺嘧啶类化合物、其制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种苯胺嘧啶类化合物、其制备方法及应用。本发明具体公开了一种如式I所示的苯胺嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，并公开了其制备方法及其在制备用于治疗癌症的药物中的应用。本发明的苯胺嘧啶类化合物不仅能够抑制EGFR L858R/T790M二突变，对EGFR L858R/T790M/C797S三突变也有良好的抑制作用。

技术领域

本发明涉及一种苯胺嘧啶类化合物、其制备方法及应用。

背景技术

肺癌是世界上发病率和死亡率增长最快、对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一，全球每年新发肺癌病例数约160万。其中，非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌总数的80％-85％，约75％的患者发现时已处于中晚期，5年生存率仅为17％。EGFR(epidermalgrowth factor receptor，表皮生长因子受体)-TKI(tyrosinekinase inhibitor，酪氨酸激酶抑制剂)作为一种小分子抑制剂，通过内源性配体竞争结合EGFR，抑制酪氨酸激酶的活化，从而阻断EGFR信号通路，最终产生抑制肿瘤细胞的增殖、转移并促进肿瘤细胞发生凋亡等一系列生物学效应，是肺癌治疗的主要靶点之一。

目前已上市的EGFR-TKI主要分为三代：2002年，第一代EGFR-TKI吉非替尼获批上市，紧接着厄洛替尼、埃克替尼等药物相继上市，第一代EGFR-TKI对19号外显子缺失和L858R突变的NSCLC疗效显著，但这类药物在治疗一段时间后都出现了获得性耐药，最常见的耐药机制为EGFR基因T790M突变。第二代EGFR-TKI阿法替尼于2013年在美国上市，其能够靶向T790M突变，但在抑制T790M突变的同时，也抑制了野生型EGFR，出现了剂量限制性毒性，临床应用受限。奥希替尼是第三代EGFR-TKI，虽然其针对T790M突变导致的耐药性具有较高的响应率，但患者有21％的几率会出现新的EGFR C797S突变。

目前对于奥希替尼耐药后容易出现的三重突变L858R/T790M/C797S的应对尚无成熟的标准，临床需求迫在眉睫。因此，针对C797S突变、克服奥希替尼耐药，为患者提供更加安全有效的第四代EGFR L858R/T790M/C797S三突变抑制剂具有重要的研究意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服现有的苯胺嘧啶类化合物种类单一，对EGFRL858R/T790M/C797S三突变疗效较差的缺陷，而提供了一种苯胺嘧啶类化合物、其制备方法及应用。本发明的苯胺嘧啶类化合物不仅能够抑制EGFR L858R/T790M二突变，对EGFRL858R/T790M/C797S三突变也有良好的抑制作用。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

本发明提供了一种如式I所示的苯胺嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，

其中，R¹为未取代或被R^1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个”的3-10元杂环烷基、或-NR^1-2R^1-3；

R^1-1为C_1-6烷基、-NR^1-1aR^1-1b、未取代或被R^1-1c取代的C_3-7环烷基、或未取代或被R^1-1d取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个”的3-7元杂环烷基；

R^1-2和R^1-3独立地为H、C_1-6烷基或-(CH₂)_n-NR^1-2aR^1-2b；

n为1、2、3或4；