[发明专利]用于制备抗肿瘤药物的高纯洛铂三水合物的提纯方法

说明书

本发明涉及用于制备抗肿瘤药物的高纯洛铂三水合物的提纯方法，其一：洛铂粗品溶于高温水溶液中，经过滤、低温析晶、再过滤、干燥即得洛铂三水合物；其二：洛铂粗品溶于高温水溶液中，过滤，滤液加入乙醚，低温析晶、过滤、干燥即得洛铂三水合物。本发明的提纯可以重复多次，直到得到高纯洛铂三水合物。本发明的提纯方法对含量为55～95％的洛铂粗品提纯，其纯度均可以提升至98％以上，所用提纯溶剂为水或者乙醚，样品经水充分洗涤后，所得产品安全性高；提纯均属常规操作，易制取；制得的高纯洛铂三水合物可应用于抗肿瘤药物；且本发明制备时间短、操作简单、生产成本低，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种洛铂(lobaplatin)的提纯方法，尤其是一种用于制备抗肿瘤药物的高纯洛铂三水合物的提纯方法。

背景技术

洛铂(lobaplatin)又称络铂、乐铂，化学名称为顺式-(反式-1,2-二胺甲基-环丁烷)-乳酸合铂(Ⅱ)，它是由德国ASTA Medica公司研制的第三代铂类抗肿瘤药物，其化学结构式如下式(a)所示，三水合物结构式如下式(b)所示。由于式(a)状态下的洛铂容易潮解，难以保存，且较难制成制剂，现有的合成方法，均将其制成式(b)。

目前，合成洛铂三水合物的工艺路线仍较为复杂，以氯铂酸为起始物料，包含还原、取代、重结晶等多步化学反应：

从制备洛铂三水合物的路线来看，合成路线长，所使用的化学原料较多，极易在产品中引入杂质，从而影响产品质量，满足不了用于抗肿瘤药物的洛铂的安全性要求。

此外，采用上述工艺制备的洛铂粗品含量一般在60～80％之间，达不到应用于抗肿瘤药物对高纯洛铂的要求。

因此，如何有效的将洛铂粗品精制提纯得到产品安全性高的洛铂三水合物，是目前亟待重点研究和突破的内容。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于满足用于抗肿瘤药物的高纯洛铂的纯度及安全性要求，提供一种能够降低洛铂杂质含量、提高其纯度并制得产品安全性高的洛铂三水合物的方法。通过本发明方法制备的洛铂三水合物，耗时极短，操作简单，纯度高，安全性好，产品性质稳定，适合工业化生产。

实现本发明目的采取的工艺技术方案如下：

第一种方法：将洛铂粗品溶于高温水溶液中，过滤，滤液于低温环境中析晶，再过滤、洗涤、干燥，即得洛铂三水合物。

优选的：粗品溶解温度为80～100℃；粗品与水的质量比为1:2～8；溶解时间为0～5min；析晶温度为0～10℃；析晶时间为0.5～4.0h。

优选的：干燥环境为鼓风干燥或真空干燥，更优选为鼓风干燥；干燥温度为35～55℃；干燥时间为1～4h。

第二种方法：①将洛铂粗品溶于高温水溶液中，过滤，得到滤液；②向①中收集的滤液中加入乙醚，低温环境中搅拌析晶，再过滤、洗涤、干燥，即得洛铂三水合物。

优选的，所述①中：粗品溶解温度为80～100℃；粗品与水的质量比为1:2～10；溶解时间为0～5min。

优选的，所述②中：滤液与乙醚的体积比为1:0.5～5。

优选的，所述②中：析晶温度为-20～0℃，更优选为-10～0℃；析晶时间为0.5～4.0h；干燥环境为鼓风干燥或真空干燥，更优选为鼓风干燥；干燥温度为35～55℃；干燥时间为1～4h。

本发明的第一种以水为提纯溶剂的提纯方法的工作原理为：