[发明专利]一种稳定氘标记的美利曲辛盐酸盐的合成方法

说明书

本发明公开了一种稳定氘标记的美利曲辛盐酸盐的合成方法，属于药物稳定同位素标记领域，提供一种工艺设计合理，可操作性强，得率高，可高效的将同位素标记的原料转化为标记目标产物，可实现工业化生产同位素标记的美利曲辛盐酸盐的合成方法。本发明以氘6标记的甲胺盐酸盐为起始原料，经四步反应合成得到，通过大量实验筛选出最优的制备步骤和反应条件，整个工艺设计合理，可操作性强，可高效的将标记的原料转化为标记目标产物，本发明制备得到的标记的美利曲辛盐酸盐，化学纯度可达98.5％以上，并且标记同位素丰度98.5％。

技术领域

本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种稳定氘标记的美利曲辛盐酸盐的合成方法。

背景技术

盐酸美利曲辛又名盐酸美利蒽，是一种抗精神病药物，其化学名称为3-[10,10-二甲基-9(10H)-蒽亚基]-N,N-二甲基丙胺盐酸盐；3-[10,10-二甲基-9(10H)-亚蒽基]-N,N-二甲基丙胺盐酸盐；具有较强的抗精神病作用，临床上比氯普噻吨强4～8倍，而镇静作用较弱。同时还有抗焦虑、抗抑郁作用。适用于急、慢性精神分裂症、忧郁症及忧郁性神经官能症。本品易吸收，有首过效应，经肝、肾脏代谢。片剂国内尚无厂家生产，但已有进口。胶囊尚未上市。原料药只在国外上市，国内尚无厂家生产。盐酸氟哌噻吨美利曲辛片、盐酸氟哌噻吨和盐酸美利曲辛原料药皆由丹麦灵北制药公司研制。

随着时代的进步、科技水平的提高，人们对药品上市前必须对药品进行质量、安全性和效能科学评价的重要性等有了更加充分的认识，同位素标记的美利曲辛盐酸盐能够为美利曲辛药物的代谢机理研究提供同位素标准品，可用于探究该药物在生物体内的代谢过程，在临床药代动力学研究中具有极大的应用研究价值。现有文献报道的都是非标记美利曲辛盐酸盐的合成方法，和本发明的所用方法不一样；目前还没有文献报道同位素标记的美利曲辛盐酸盐的合成方法。

发明内容

本发明提供了一种稳定氘标记的美利曲辛盐酸盐的合成方法，解决了现有技术的不足，提供一种工艺设计合理，可操作性强，得率高，可高效的将同位素标记的原料转化为标记目标产物，可实现工业化生产同位素标记的美利曲辛盐酸盐的合成方法。

为实现以上目的，本发明采用以下技术方案：

一种稳定氘标记的美利曲辛盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：

(1)将10,10-二甲基蒽酮I溶于干燥的溶剂中，再加入环丙基卤化镁反应，待反应完成后，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭，萃取浓缩，柱色谱提纯得到中间体II；

(2)将步骤(1)制备得到的中间体II溶于溶剂中，冰浴条件下缓慢加入氢卤酸反应，待反应完成后，萃取浓缩，柱色谱提纯得到中间产物III；

(3)将步骤(2)得到的中间产物III溶于溶剂中，冰浴条件下加入化合物IV和一定量的碱反应，待反应完成后，萃取浓缩，柱色谱提纯，得到中间产物V；

(4)将步骤(3)得到的中间产物V加入溶剂中，冰浴条件下再加入盐酸，最后结晶得到目标产物VI；

以上所述步骤中，步骤(1)中所述干燥溶剂为干燥乙醚，或者干燥的四氢呋喃，优选干燥乙醚；所用环丙基卤化镁为市售的环丙基氯化镁或环丙基溴化镁，优选环丙基溴化镁；反应温度为0℃-60℃，优选35度；反应时间为0-48小时，优选12小时；

步骤(2)中所述溶剂为甲醇，乙醇，四氢呋喃，甲酸，乙酸，DMF等，优选甲酸；

步骤(2)中所述的氢卤酸，可以是市售的盐酸，氢溴酸，氢碘酸，可以是市售不同浓度的酸，优选氢溴酸，浓度为48％；反应温度为0℃-100℃，优选60度；反应时间为6-24小时，优选8小时。