[发明专利]一种阿伐曲泊帕杂质的制备方法

说明书

本发明涉及一种阿伐曲泊帕杂质的制备方法，在整个反应过程中，选择二氧化锰作为催化剂，在氧化剂间氯过氧苯甲酸的作用下，以阿伐曲泊帕作为原料得到目标产物，相对于氧化反应过程中常用的催化剂而言，本发明提供的催化剂的选择性高，反应条件温和，反应速度快，成本较低，稳定性好，产物收率和纯度高，收率达到90％以上，纯度达到99％，后处理简单，适于工业化生产。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种阿伐曲泊帕杂质1-(3-氯-5-{[4-(4-氯-2-噻吩基)-5-(4-环己基-4-氧化哌嗪-1-基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸的制备方法。

背景技术

马来酸阿伐曲泊帕由安斯泰来(Astellas)制药集团公司于2007年10月研制，2008年1月美国MGI生物制药公司从安斯泰来的子公司AkaRx制药公司获得马来酸阿伐曲泊帕排他性开发权，2010年1月日本卫材制药收购美国MGI生物制药公司，最终获得阿伐曲波帕在全球开发，销售和生产排他性独占权。2016年5月，卫材制药将AkaRx转让给药品福利管理(pharmacy benefit management，OBM)机构出资的附属制药厂，美国Dova制药公司。

2017年11月27日美国Dova制药的子公司AkaRx制药向美国FDA提出新药上市申请，FDA于2018年5月21日获批上市，用于治疗计划接受医疗或牙科手术的成人CLD的血小板减少症患者，商品名为Doptelet。此外，马来酸阿伐曲泊帕曾于2011年9月1日获得美国FDA治疗慢性ITP罕用药资格认定，该公司仍继续开展Ⅲ期临床试验研究，计划于2018年提出此适应证的新药申请。马来酸阿伐曲泊帕用于治疗因化疗诱导血小板减少症的Ⅲ期临床试验也正在进行中。

2020年4月13日国家药监局批准关于马来酸阿伐曲泊帕片的《进口药品注册证》(注册证号：H20200005)，批准该新药适用于择期行诊断性操作或者手术的慢性肝病相关血小板减少症的成年患者。

马来酸阿伐曲泊帕由中间体阿伐曲泊帕与马来酸成盐制备，其中，阿伐曲泊帕杂质对马来酸阿伐曲泊帕的深入研究具有重要意义，在研究过程中推测可能产生式Ⅰ所示的杂质，并通过制备该杂质进行对比研究，明确式Ⅰ杂质为确定存在杂质，但是尚未有该杂质的制备方法报道。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种阿伐曲泊帕杂质的制备方法。

本发明的技术方案如下：

一种阿伐曲泊帕杂质的制备方法，将化合物II、碱与混合溶剂混合均匀后，在催化剂二氧化锰和氧化剂间氯过氧苯甲酸的存在下，于40～60℃进行化学反应，制备化合物I；其中，混合溶剂为有机溶剂与水形成的混合液；碱为氢氧化钠或氢氧化钾；化合物II与二氧化锰的摩尔比为50～250:1；化合物II与间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1:2～4；具体合成路线如下：

在上述合成路线中，化合物II其化学名称为:1-(3-氯-5-{[4-(4-氯-2-噻吩基)-5-(4-环己基-1-哌嗪基)-2-噻唑基]氨基甲酰基}-2-吡啶基)-4-哌啶羧酸；化合物I为本发明提及的阿伐曲泊帕杂质，其化学名称为：1-(3-氯-5-{[4-(4-氯-2-噻吩基)-5-(4-环己基-4-氧化哌嗪-1-基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸。

化合物II即为阿伐曲泊帕，与式I所示的杂质的结构相似，对马来酸阿伐曲泊帕的深入研究具有重要意义，但尚未有该杂质的制备方法报道。

中国专利CN 102596916A中公开3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲的N-氧化物的制备方法，具体合成路线如下：