[发明专利]一种可用于类风湿性关节炎的诊疗一体化纳米探针的制备及应用

说明书

本发明属于生物与医学纳米材料技术领域，具体涉及一种可用于类风湿性关节炎的诊疗一体化纳米探针的制备及应用，本发明先用mPEG连接可用于CT造影成像的TIPA，再通过MMP酶响应多肽KGPLGVRK连接抗风湿性药物MTX而制成第一种两亲性聚合物；然后将可靶向IL‑6受体的TCZ单抗共价连接于Pal‑GGGGHHHHD上而制成第二种两亲性聚合物；最后由上述两种两亲性聚合物自组装形成聚合物纳米胶束，并在纳米胶束上螯合Gd³⁺离子制备得到。所得的诊疗一体化纳米探针集MR/CT双模态成像与单抗主动靶向、酶响应释药于一体，不仅能在RA病灶部位靶向MR/CT双模态成像，而且可提升RA药物治疗效果。

技术领域

本发明属于生物与医学纳米材料技术领域，具体涉及一种可用于类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)的诊疗一体化纳米探针的制备及应用。

背景技术

多模态成像是指将两种或两种以上的成像技术相结合，使各成像模态的优点得到充分展现,对目标进行高精度和高分辨率的成像。多模态成像同时具有多种成像功能，可弥补单一成像技术的缺点，同时发挥各自成像技术的优势以获得更全面的诊断信息。多模态成像技术是分子影像技术的重要发展方向之一，其关键在于多种成像造影剂的融合。

近年来，多/双模态成像探针在类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)诊断中的应用被广泛研究。目前已开发的用于RA诊断的双模态成像探针的组合模式有MR/NIR、FL/PA、FL/MR和US/PA等，这些组合模式主要是将光学成像与MR成像相结合，从而克服光学成像的弱穿透性和MR成像的低灵敏度，进而达到更好的RA诊断效果。然而这些成像模式都主要是对RA的软组织进行成像，但难以对RA病程评估中表现出的骨侵蚀情况做出准确诊断。

CT成像作为检测RA骨侵蚀等钙化组织破坏的黄金标准，对用于RA诊断的多模态成像探针的构建具有重要意义。通过构建MR/CT双模态成像探针可同时对RA部位的滑膜炎症和骨侵蚀情况做出准确诊断。此外，由于被动靶向的纳米载体特异性差，导致其到达病灶部位的药物较少，而主动靶向的载药系统可提高病灶部位药物的有效浓度，提升药物的治疗效果；同时，能针对病灶部位微环境选择性释药的载药系统，还可以有效提高药物的利用率，实现精准治疗。可见，集成诊断与治疗功能的诊疗一体化纳米探针，在个性化医疗、实时监测治疗过程和反馈治疗效果等方面均优于单一的诊断或治疗手段。因此，研制可用于RA的诊疗一体化纳米探针具有重要的应用价值。

发明内容

为了克服上述现有技术的不足，本发明提出了一种可用于RA的诊疗一体化纳米探针制备方法，制备所得的诊疗一体化纳米探针集MR/CT双模态成像与单抗主动靶向、酶响应释药于一体，应用于治疗类风湿性关节炎，可提升病灶部位的药物有效浓度，增强治疗效果并减少毒副作用。

为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：

本发明提供了一种诊疗一体化纳米探针的制备方法，包括以下步骤：

S1、第一种两亲性聚合物mPEG-TIPA-KGPLGVRK-MTX的制备：用生物相容性优异的mPEG(氨基聚乙二醇)连接可用于CT造影成像的TIPA(5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸)，再通过MMP酶(基质金属蛋白酶-2)响应多肽KGPLGVRK连接抗风湿性药物MTX(甲氨蝶呤)而制成；

S2、第二种两亲性聚合物Pal-GGGGHHHHD-TCZ的制备：将可靶向IL-6(白介素-6)受体的TCZ(妥珠单抗)共价连接于两亲性聚多肽【Pal-GGGGHHHHD，Pal为Palmitic acid(山嵛酸)】上而制成；

S3、诊疗一体化纳米探针的制备：将mPEG-TIPA-KGPLGVRK-MTX和Pal-GGGGHHHHD-TCZ自组装形成聚合物纳米胶束，再在聚合物纳米胶束上螯合Gd³⁺离子即得。

作为本发明的一个优选实施方式，上述的一种诊疗一体化纳米探针的制备方法，包括以下步骤：