[发明专利]一种以蟹壳粉及其衍生产物为辅料制备的氯化钾缓释片及方法

说明书

本发明针对现有缓控释药物生产成本高、工艺复杂、缓释效果差、性能不稳定、存在生理毒性等问题，提出了一种以蟹壳粉及其衍生产物为辅料制备的氯化钾缓释片及其制备和评价方法。即本发明直接利用蟹壳粉及其经酸或碱处理过的天然纳米孔道材料作为缓释载体，采用简单的溶液吸附法制备得到的经济安全且符合药典要求的氯化钾缓释片，其氯化钾含量范围为1.0％～60％，释放时长为24～96小时，其中，以壳聚糖‑碳酸钙氯化钾缓释片、多孔碳酸钙氯化钾缓释片的效果最佳，负载量为20％左右，释放量符合药典二部的通则0931第二法规定。可依据实际的应用场景对氯化钾或缓释载体的含量及释放速率的需求，选择相应的缓释载体或组合载体制备氯化钾缓释片，创建安全长效的缓控释新体系。

技术领域

本发明涉及缓释载体和缓释片，优选的，涉及缓释片的制备方法，特别涉及一种蟹壳粉及其经酸或碱处理过的缓释载体制备的氯化钾缓释(补钙)片及其制备和评价方法，属于生物医药技术领域。

背景技术

氯化钾是一种电解质补充药，在临床上用于治疗和预防低钾血症，但钾离子应用过量时对心脏存在毒性，严重时可能引起代谢性酸中毒、肾功能衰竭等副作用。临床上用于补钾的口服制剂有氯化钾片剂和氯化钾口服液，一般使用10％氯化钾水剂在短时间内升高血钾浓度，日常中则使用氯化钾片剂维持血钾浓度。由于普通氯化钾片剂会导致局部血盐浓度过高，引起刺激胃肠道黏膜等不良反应，氯化钾缓释片则可克服上述不足，减少服药次数，在临床上已逐渐替代了氯化钾速释片剂。

在各项研究中，氯化钾缓释片中的氯化钾含量为1％～50％，《中国药典》2020版载录了氯化钾的5种剂型，包括氯化钾片、氯化钾注射液、氯化钾葡萄糖注射液、氯化钾氯化钠注射液和氯化钾缓释片。药典二部对氯化钾缓释片的规定是每片0.50g，含氯化钾(KC1)应为标示量的93.0％～107.0％。通则0931第二法规定每片在2、4和8小时的溶出量应分别相应为标示量的15％～35％、30％～70％和80％以上，通则0931第二法规定每片在1、2、4和8小时的溶出量应分别为标示量的25％～45％、39％～59％、55％～75％和75％以上。

市售的氯化钾缓释片一般为包衣片，包衣片可分为糖衣片、薄膜衣片和肠溶衣片，肠溶衣片在氯化钾的缓释中不常见。常见的有广州誉东健康制药有限公司的“补达秀”即为糖衣片，深圳市中联制药有限公司的“补佳泰”即为薄膜衣片，除去包衣即为氯化钾。孙春华等人用钾离子电位法测定得“补达秀”的氯化钾在1、2、4和8小时的溶出度分别为9.95％、22.14％、51.57％、84.38％，前期的释药速率较药典标准规定的速率低，可能无法及时达到所需的钾离子血药浓度。

现有的制备氯化钾缓释片的辅料有聚氯乙烯(PVC)、二氧化硅(SiO₂)、硬脂酸镁等，采用的制备方法是包埋法，将辅料与氯化钾一起粉碎、混合、热熔、整粒、压片等步骤制备。这种制备方法是在载体的成型过程中，将药物与载体均匀混合，先制备中间体再根据需要制成相应的剂型，制剂的包封率和载药量较高，但是在制备过程中使用有机溶剂可能会对药物的性质有不良影响。而使用溶液吸附法可以克服包埋法的上述缺点，溶液吸附法是在载体材料成型后，将药物吸附于载体表面或孔隙中，适用于多孔材料、片状或层状材料。

将甲壳素部分脱乙酰化的产物壳聚糖作为药物辅料，可以减少药物对肠道的副作用，控制药物释放和促进药物吸收，是目前开发新型缓控释载体的研究热点。壳聚糖是一种天然碱性多糖，分子链上带有游离氨基，具有比甲壳素更强的亲水性。壳聚糖的脱乙酰度越高、相对分子质量越小，相应的生物相容性越高，吸附作用也就越强。