[发明专利]一种副黄嘌呤的制备方法

说明书

本发明公开了一种副黄嘌呤的制备方法，将鸟嘌呤核苷(V)的7位和1位N甲基化后水解糖基得到化合物(II)，再将化合物(II)与重氮化试剂反应后水解得到副黄嘌呤(I)。本发明的原辅料均廉价易得，主原料鸟嘌呤核苷工业价格仅90元/KG；步骤短，总收率≥70％；均为常规转化，反应条件温和，安全可靠；操作简便、工艺稳定，适合工业化。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种副黄嘌呤的制备方法。

背景技术

咖啡因是一种黄嘌呤生物碱化合物，主要存在于咖啡树、茶树、马黛茶及瓜拿纳的果实和叶子中。作为一种中枢神经兴奋剂，咖啡因可以提高警觉度和注意力，常被用来提神醒脑。咖啡因既可以用作饮品，也可以用作药品，被用来提神、解除疲劳和缓解头痛。在北美，90％的成年人每天都会摄入咖啡因。尽管受到普遍欢迎，咖啡因具有一定的成瘾性，而且长期大量摄入咖啡，可能导致“咖啡因中毒”，导致包括神经过敏、易怒、焦虑、震颤、失眠和心悸等副作用。

咖啡因在摄入45分钟内被胃和小肠完全吸收，代谢在肝脏中发生。其中，副黄嘌呤(paraxanthine，1,7-二甲基黄嘌呤)是咖啡因在哺乳动物体内的主要代谢物，约占代谢产物的84％。副黄嘌呤除具有咖啡因的提神醒脑作用外，还可以加速脂解，导致血浆内的甘油和自由脂肪酸含量增加，促进脂肪代谢。同时，有研究显示，副黄嘌呤的中枢神经兴奋作用与咖啡因相当，但是避免了咖啡因的副作用。因此，副黄嘌呤是一种潜在的咖啡因替代品，市场前景十分广阔。

尽管有副黄嘌呤天然存在的报道，但含量都极低。副黄嘌呤与咖啡因结构类似，差别仅在于副黄嘌呤N3位无甲基。不过，无论是化学法还是生物法，均很难选择性脱除N3位甲基。同时，由于碱性条件下黄嘌呤的四个氮原子都有亲核性，均可以发生烷基化反应，因此大多数的合成报道需要通过保护/脱保护策略屏蔽3位氮参与甲基化反应。1991年，Fujii等在Chem.Pharm.Bull.1991,39,2855-2862上报道了如式2所示的水解7-甲基腺嘌呤苄基鎓盐衍生物后环合再脱苄制备副黄嘌呤的方法。

该路线由7-甲基腺嘌呤出发共计6步反应，步骤较长；原料7-甲基腺嘌呤无商业化货源；关键中间体氨基甲酰乙酯衍生物的合成易生成关环后的碳酰化副产物不易放大；脱苄反应若使用钠/液氨，操作危险，生产不易实现；若使用Pd/C，需要用醋酸为溶剂，加入强氧化剂高氯酸促进反应，反应有较大的安全隐患，后处理也比较复杂。

2017年，Zhang等在Chem.Commun.2017,53,3637–3640上报道了如式3所示的咪唑衍生物关嘧啶环制备副黄嘌呤的一条路线，其关环收率仅为56％，主要原辅料均无商业化货源。

发明内容

本发明的目的是提供一种步骤短、操作简便、原辅料易得、产物收率好、纯度高、可以经济方便地用于工业化生产副黄嘌呤的方法。

为实现上述技术目的，本发明采用以下技术方案：

一种副黄嘌呤的制备方法，包含步骤a-d，或包含步骤a’、c和d：

步骤a：在第一溶剂中，在碱存在下，鸟嘌呤核苷(V)与第一甲基化试剂反应得到化合物(IV)；

步骤a’：将鸟嘌呤核苷(V)加入第一溶剂中，在碱存在下，加入第一甲基化试剂反应，得到化合物(III)；

步骤b：在第二溶剂中，化合物(IV)与第二甲基化试剂反应得到化合物(III)；

步骤c：在第三溶剂中，在酸存在下，化合物(III)水解得到化合物(II)；

步骤d：在第四溶剂中，化合物(II)与重氮化试剂反应后水解得到副黄嘌呤(I)。