[发明专利]儿茶酚与胶原三肽自组装纳米复合物及制备和应用

说明书

本发明提供儿茶酚与胶原三肽自组装纳米复合物及制备和应用，该纳米复合物由天然多酚、胶原三肽和高分子聚合物组成。先通过氢键作用自发组装形成EGCG/CTP纳米粒子，再利用树枝状大分子聚合物将EGCG/CTP纳米粒子在静电吸附相互作用下压缩形成粒径大小更为均一、形态更为规则的GECNs纳米复合物。本发明纳米复合物对细胞造成的毒性小，具有良好的生物相容性，并且在经皮递送治疗特异性皮炎和银屑病方面显示出与市售的他克莫司软膏和丙酸氯倍他索乳膏相当的治疗效果。本发明提供的一种新型的经皮递送系统，具有皮肤病治疗的临床转化应用价值。

技术领域

本发明属于药剂学、生物材料学和皮肤医学等领域，涉及一种儿茶酚与胶原三肽自组装纳米复合物及制备和应用。具体是将一种天然化合物儿茶酚分子表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)与人工合成胶原三肽胶原三肽(CTP)自发组装形成纳米粒子，再利用树枝状大分子聚合物G5-PAMAM将EGCG/CTP纳米粒子压缩形成GECNs(G5-PAMAM/EGCG/CTP)纳米复合物用于特异性皮炎和银屑病的皮肤炎症治疗。

背景技术

皮肤为人体最大的器官。主要承担的作用为:保护人体内各器官和组织免受外界机械性、物理性、化学性和病原微生物的侵入。人体的皮肤组织由表皮、真皮、皮下组织三个部分组成。表皮层从上到下分为5层，分别为角质层，透明层，颗粒层，棘层，基底层。角质层位于表皮层的最外层，由已经死亡的角质形成细胞组成，其厚度大约在15～20um。人体表皮层的厚度大约50～150um。角质层将人体外内环境分隔开,起到主要的物理屏障作用。角质层的脂质主要包括游离脂肪酸、神经酰胺类和胆固醇三大类。角质层能够阻碍亲水性药物和相对分子质量大于500Da的生物大分子渗透进入皮肤。角化细胞和数量不多但却发挥着重要作用的朗格汉斯细胞、黑色素细胞等组成表皮内的细胞。真皮层位于表皮层的下方，真皮层内的细胞主要有真皮树突状细胞、成纤维细胞、肥大细胞等，还包含有大量的胶原蛋白纤维，神经组织，血管组织和淋巴组织。丰富的脂肪细胞通过大量的胶原蛋纤维连接组成真皮层下方的皮下脂肪组织，其功能有维持热量和储存热量，能发挥缓冲保护作用当机体受到外界机械碰撞时。皮肤真皮层或者皮下脂肪层还含有大量的附属器官如皮脂腺，汗腺，毛囊等，皮肤表面pH为3～5的酸性环境与皮脂腺分泌的皮脂中含有脂肪酸和乳酸有关，从而抑制微生物的生长。所以，虽然人体皮肤表面随时随地都会接触大量的病菌及微生物，但是由于皮肤天然的屏障功能存在保护了人体的健康。对于经皮给药递送系统，通过局部给药可以使药物定位于皮肤进行靶向治疗，可绕过口服后的第一次代谢(肝脏首过效应)提高生物利用度。

纳米技术的出现彻底改变了口服、外用和肠外药物的给药方式。纳米粒子作为药物载体可以潜在地提高药物的靶向性性、生物利用度和治疗效果，同时提高患者在治疗期间的依从性。此外，纳米颗粒为基础的药物递送增强其滞留，并可在皮肤内疾病部位调节释放动力学。

特应性皮炎(AD)是一种慢性复发性皮肤病，伴有湿疹和剧烈瘙痒。AD的标志特征是表皮上层屏障功能的破坏，导致皮肤干燥和IgE介导的对各种过敏原的致敏效应。事实上，AD的致病机制很复杂，包括抗微生物防御能力受损，皮肤屏障功能的改变，对过敏原的适应性免疫反应和先天性免疫反应失调，多个易感基因之间复杂的相互作用以及免疫系统失调所涉及的环境因素。特应性皮炎与异常的免疫平衡有关，2型辅助T细胞的免疫反应高于1型辅助T细胞的免疫反应。在特应性皮炎中，Th2细胞因子(如IL-4和IL-5)的产生增加，而Th1细胞因子(如IFN-γ)的表达下调，导致免疫状态不平衡，倾向于2型免疫反应。因此，目前治疗特应性皮炎最有效的方法之一是通过增强Th1和下调Th2来恢复Th1和Th2免疫之间的免疫平衡。