[发明专利]一种键合免疫调节剂且具有pH响应的核心交联型胶束抗肿瘤前药及其制备方法

权利要求书

1.一种键合免疫调节剂且具有pH响应的核心交联型胶束抗肿瘤前药，其特征在于，具有式1所示结构：

其中，

A为免疫调节剂基团；

n为45～454，x为1～20，y为1～20；

R₁、R₂、R₃、R₄和R₅独立地选自C₁～C₄的亚烷基。

2.根据权利1所述的一种键合免疫调节剂且具有pH响应的核心交联型胶束抗肿瘤前药，其特征在于：所述免疫调节剂基团为咪唑喹啉胺类药物基团。

3.权利要求1～2任一项所述的一种键合免疫调节剂且具有pH响应的核心交联型胶束抗肿瘤前药的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

1)以乙二醇单乙烯基醚和乙酸酐进行酰基化反应，得到2-乙酰氧基乙基乙烯基醚；所述2-乙酰氧基乙基乙烯基醚与聚乙二醇单甲醚进行加成反应后，通过碱性水解脱除乙酰基，得到含缩醛键合基团的末端羟基化的聚乙二醇单甲醚；

2)以含缩醛键合基团的末端羟基化的聚乙二醇单甲醚引发含降冰片烯基的丙交酯进行开环聚合，得到含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物；所述含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物依次与含巯基的羧酸化合物进行巯基-烯光点击反应以及与含羟基的叠氮化合物进行酯化反应，得到含叠氮侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物；

3)将含叠氮基侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物引发含降冰片烯基的丙交酯进行开环聚合，得到含叠氮侧基和降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物；将含叠氮侧基和降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物依次与含巯基的羧酸化合物进行巯基-烯光点击反应以及与含羟基的二硫吡啶进行酯化反应，得到含叠氮侧基和二硫吡啶侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯载体聚合物；

4)将含氨基的免疫调节剂与琥珀酰亚胺酯活化的二苯基环辛炔化合物进行酯化反应，得到二苯基环辛炔官能团修饰的免疫调节剂；

5)将二苯基环辛炔官能团修饰的免疫调节剂与含叠氮侧基和二硫吡啶侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯载体聚合物进行力促叠氮-炔环加成反应后，透析纯化，即得；

所述含缩醛键合基团的末端羟基化的聚乙二醇单甲醚具有式2结构：

所述含巯基的羧酸化合物具有式3结构：

所述含羟基的叠氮化合物具有式4结构：

HO-R₂-N₃

式4

所述含叠氮侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物具有式5结构：

所述含羟基的二硫吡啶具有式6结构：

所述含叠氮侧基和二硫吡啶侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯载体聚合物具有式7结构：

所述琥珀酰亚胺酯活化的二苯基环辛炔化合物具有式8结构：

所述二苯基环辛炔官能团修饰的免疫调节剂具有式9结构：

其中，

A为免疫调节剂基团；

n为45～454，x为1～20，y为1～20；

R₁、R₂、R₃、R₄和R₅独立的选自C₁～C₄的亚烷基。

4.根据权利要求3所述的一种键合免疫调节剂且具有pH响应的核心交联型胶束抗肿瘤前药的制备方法，其特征在于：所述含有氨基的免疫调节剂为咪唑喹啉胺类药物。

5.根据权利要求3所述的一种键合免疫调节剂且具有pH响应的核心交联型胶束抗肿瘤前药的制备方法，其特征在于：所述酰基化反应的过程为：乙二醇单乙烯基醚与乙酸酐在三乙胺和二甲氨基吡啶作用下，先在-5～5℃下，反应0.5～1.5小时，再在室温下反应16～24小时。