[发明专利]一种键合免疫调节剂且具有pH响应的核心交联型胶束抗肿瘤前药及其制备方法

说明书

本发明公开了一种键合免疫调节剂且具有pH响应的核心交联型胶束抗肿瘤前药及其制备方法。该抗肿瘤前药包含聚乙二醇和聚丙交酯双亲性嵌段主链，且双亲性嵌段之间通过缩醛基团键合，同时利用巯基‑烯光点击反应、酯化反应和叠氮‑炔环加成反应等在主链上接枝免疫调节剂和可交联基团。该抗肿瘤前药可以进行核心交联，使得抗肿瘤前药胶束更稳定，同时缩醛基团使抗肿瘤前药具有pH响应性，实现了对肿瘤组织的靶向性和体内的长循环性，且具有较强的组织渗透能力和与细胞的结合能力，该抗肿瘤前药的合成方法具有条件温和、经济、高效和安全无毒等特点。

技术领域

本发明涉及一种高分子抗肿瘤前药，特别涉及一种键合免疫调节剂且具有pH响应的抗肿瘤高分子键合药物及其制备方法，属于生物医药高分子材料领域。

背景技术

癌症是一种常见的全球性致死性类疾病，每年都会导致许多人死亡。目前有许多治疗方法用于治疗癌症，例如手术，放射线和化学疗法，但是所有这些治疗方法都受到限制。作为新兴癌症治疗领域，致力于激活免疫系统以实现肿瘤抑制的癌症免疫疗法被视为第四大流行的肿瘤控制方法。

咪喹莫特(R837)作为一种Toll样受体(TLR7)激动剂，属于咪唑喹啉类药物，可与体内TLR样结合诱导产生促炎细胞因子等可以高效刺激体内抗原呈递细胞的成熟，使其快速将肿瘤特异性抗原递送至体内淋巴结部位，从而激活体内具有特异性杀伤肿瘤细胞的效应T细胞等多种免疫相关细胞。在现有技术中，咪唑喹啉类药物制成胶束药物比较常见，如中国专利(CN 110693850A)公开了一种咪喹莫特壳聚糖纳米粒子制备方法，其通过壳聚糖载体物理包裹咪喹莫特形成纳米颗粒，这种方式简单方便、载药量较高，并且通过免疫疗法提高了人体吸收效率，但是因为物理包裹在体内释放情况下，不能控制释放速度，容易出现药物提前释放、药物暴释等问题。为了延长胶束药物在体内的循环时间，提高药物在肿瘤组织的富集，各种物理或化学键交联方法被广泛地用于聚合物胶束。但是对于大多不可逆的交联，其在到达肿瘤部位后由于胶束过于稳定，很难将药物释放出来，引起较差的药物利用率和肿瘤治疗效果；而对于可逆交联胶束来说，其一方面能增加胶束的稳定性，防止药物的早释，另一方面在到达细胞后能够由于某种刺激响应发生迅速解交联，从而实现药物的快速释放，这是最为理想的。

发明内容

针对传统化疗容易产生耐药性、化疗药物无法渗透进入肿瘤内部、肿瘤易复发转移扩散等问题，导致人体对药物的实际利用率低，临床化疗效果差强人意等缺陷。本发明的目的是在于提供一种以可生物降解、具有两亲性以及具有pH响应型的高分子为载体，同时键合免疫调节剂，并对其核心进行交联的胶束抗肿瘤前药；该胶束药物通过对肿瘤组织智能响应激活人体正常免疫循环以特异性杀死肿瘤细胞等方式提高抗癌活性，有效避免传统化疗药物难以渗透、耐药性等问题，同时降低药物对人体的副作用，且其生物相容性好、药物比例和载药量可随意调控以及实现在肿瘤部位有效缓释，可用于临床。同时，PEG与药物载体间具有pH响应的缩醛键，使载体具有了强组织渗透能力和与细胞的结合能力，并且避免了因PEG而导致的吞噬效率低，药效不明显等问题，且通过二硫吡啶交联具有pH、氧化响应，可以在肿瘤细胞的微环境中刺激而解交联，实现药物分子的可控释放。

本发明的另一个目的是在于提供一种制备键合免疫调节剂且具有pH响应的核心交联型胶束抗肿瘤前药的方法，该方法反应条件温和、经济、高效和安全无毒。

为了实现上述技术目的，本发明提供了一种键合免疫调节剂且具有pH响应的核心交联型胶束抗肿瘤前药，其具有式1所示结构：

其中，

A为免疫调节剂基团；

n为45～454，x为1～20，y为1～20；

R₁、R₂、R₃、R₄和R₅独立地选自C₁～C₄的亚烷基。