[发明专利]一种具有ROS响应的水凝胶及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种具有ROS响应的水凝胶及其制备方法和应用，制备时，以碳二亚胺作为催化剂，将儿茶酚基团接枝在壳聚糖大分子上，提高了壳聚糖的溶解性和粘附性。再以胱胺作为交联剂，让其氨基与儿茶酚基团氧化后形成的苯醌发生迈克尔加成反应形成交联网络，从而形成水凝胶。本发明还包括上述方法制得的具有ROS响应的水凝胶及其应用。其中，胱胺含有的二硫键能够在活性氧的作用下断裂转变为亚磺酸，从而破坏了水凝胶的结构，在产生较多活性氧物质的动脉粥样硬化部位中可发挥智能化释放药物的作用，避免药物在病变部位的突释，有望减少血管内再狭窄的发生、内皮延迟愈合及晚期血栓等风险。

技术领域

本发明属于心血管治疗技术领域，具体涉及一种具有ROS响应的水凝胶及其制备方法和应用。

背景技术

利用环境响应型材料控制药物释放是当下研究的热点，其在靶向纳米载体领域、各种表面涂层领域以及水凝胶等均已经被证明有很好的使用效果。在环境响应型水凝胶的研究中，其响应方式主要体现在依据周围环境改变而产生的质量、溶胀能力、降解能力的变化。动脉粥样硬化部位微环境由于炎症存在而导致pH呈弱酸性(≈6.5，正常人体pH＝7.4)以及含有较多的活性氧物质，这给制备适合于该环境下的智能环境响应型水凝胶提供了基础。

壳聚糖作为一种生物相容性良好的天然高分子材料，已经广泛应用在生物医疗领域，壳聚糖功能众多，尤其是抗菌、抗炎能力，故被选择为本实验的基础材料。然而，较大分子量的壳聚糖水溶性较差，只能溶于酸性溶液中，这与人体正常pH值偏差较大，可能会对人体产生副作用；较小分子量的壳聚糖降解速度太快，皆不适合本研究所用。如何在保证壳聚糖分子量和功能性的前提下，改善其溶解性及粘附性是当下壳聚糖在生物医疗领域着重关注的问题。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种具有ROS响应的水凝胶及其制备方法和应用，引入儿茶酚基团，赋予壳聚糖一定的粘附能力，同时起到快速内皮化，预防再狭窄的作用，有效解决了壳聚糖水溶性差和粘附性差等问题。

为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：提供一种具有ROS响应的水凝胶的制备方法，包括以下步骤：将儿茶酚改性壳聚糖氧化后与胱胺交联，得具有ROS响应的水凝胶。

进一步，具有ROS响应的水凝胶的制备方法，其具体步骤为：

(1)将儿茶酚改性壳聚糖加入Tris-base溶液中，磁力搅拌至完全溶解，然后在冰浴条件下搅拌1-3h，得中间液；

(2)将胱胺二盐酸盐溶于Tris-base溶液中，然后在搅拌条件下滴加到步骤(1)所得中间液中，继续搅拌4-6min，再置于35-40℃温度下成胶，得具有ROS响应的水凝胶。

进一步，步骤(1)和(2)中，儿茶酚改性壳聚糖溶液浓度为0.5-1wt％，胱胺二盐酸盐溶液终浓度为8wt％。

进一步，胱胺二盐酸盐为C₄H₁₂N₂S₂。

进一步，Tris-base溶液使用RO水溶解配置，浓度1.21g/L。

进一步，步骤(1)中，儿茶酚改性壳聚糖通过以下方法制备得到：以壳聚糖为原料，碳二亚胺为催化剂，活化羧基为中间体，然后与氨基反应，得儿茶酚改性壳聚糖。

进一步，制备儿茶酚改性壳聚糖的具体步骤为：

(1)将壳聚糖加入RO水中，然后加入浓盐酸搅拌至完全溶解，调节pH值至4-6，得壳聚糖溶液；

(2)将3,4-二羟苯基丙酸溶于去离子水中，然后滴加到步骤(1)所得壳聚糖溶液中混匀，调节pH值至4-6，得混合液一；