[发明专利]一种氨溴索杂质的制备方法

说明书

本申请涉及制药领域，具体公开了一种氨溴索杂质的制备方法。其包括以下步骤：将氨溴索和关环反应试剂混合反应，通过后处理方法获得氨溴索杂质粗产品，所述氨溴索杂质粗产品纯化处理，获得氨溴索杂质精品；其中，所述关环反应试剂为或，R₁、R₂、R₃、R₄为烷基。本申请的制备方法具有能够以经济高效制备方法提供高纯度的氨溴索杂质的优点。

技术领域

本申请涉及制药技术领域，更具体地说，它涉及一种氨溴索杂质的制备方法

背景技术

氨溴索是粘液溶解药，其能够促进肺表面活性物质的分泌及气道液体分泌，使痰中的黏多糖蛋白纤维断裂，促进黏液溶解，降低痰粘度以及增强支气管黏膜纤毛运动，促进痰液排出，还具有一定的镇咳作用，在体内不需要转化代谢，可以直接发挥药理作用，可用于急、慢性支气管炎及支气管哮喘、支气管扩张、肺气肿、肺结核、肺尘埃沉着病、手术后的咳嗽困难等。

盐酸氨溴索葡萄糖注射液在生产过程中会产生氨溴索杂质：4-(6,8-二溴-3,4-二氢喹唑啉-3-基)环己醇，氨溴索杂质的CAS号为2088879-81-4。高纯度的氨溴索杂质可以作为定性或者定量的标准品，可以用于盐酸氨溴索的产品的质量研究，有利于盐酸氨溴索的产品质量的监控，因此，纯度较高的氨溴索杂质的合成研究具有重要意义。

目前已报道的氨溴索杂质的合成方法存在较大的局限性，如反应复杂繁琐或反应重现性差，相关技术中未出现一种经济且稳定的氨溴索杂质制备方法以获得高纯度的氨溴索杂质，来填补该领域的技术空缺。

发明内容

为了获得一种经济且稳定的氨溴索杂质制备方法提供高纯度的氨溴索杂质，本申请提供一种氨溴索杂质的制备方法。

本申请提供的一种氨溴索杂质的制备方法采用如下的技术方案：

一种氨溴索杂质的制备方法，将氨溴索和关环反应试剂混合反应，通过后处理方法获得氨溴索杂质粗产品，所述氨溴索杂质粗产品纯化处理，获得氨溴索杂质精品；其中，所述关环反应试剂为R₁、R₂、R₃、R₄为烷基。

通过采用上述技术方案，氨溴索在关环反应试剂作用下关环生成氨溴索杂质，通过后处理获得纯度较佳的氨溴索杂质粗产品，对氨溴索杂质纯化处理以提高氨溴索杂质的纯度，从而获得氨溴索杂质精品，因此，本申请的氨溴索杂质的制备方法具有较高的经济价值，且氨溴索和关环反应试剂的原料获取方便，反应简单且稳定，反应具有较佳的重现性，由于本申请的操作步骤简单方便，使得生产效率高，能够有效节约时间成本和降低人力成本，具有经济且稳定的特点。

关环反应试剂包括原甲酸甲酯、原甲酸乙酯、4-氯苯基原甲酸二甲酯、原甲酸二乙基苯酯、N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二乙缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二丁缩醛、N,N-二甲基甲酰胺-二特丁基乙缩醛、N,N-二甲基甲酰胺乙烯基乙缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二环己基缩醛中的一种或多种。

通过关环反应试剂包括原甲酸甲酯、原甲酸乙酯、4-氯苯基原甲酸二甲酯、原甲酸二乙基苯酯、N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二乙缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二丁缩醛、N,N-二甲基甲酰胺-二特丁基乙缩醛、N,N-二甲基甲酰胺乙烯基乙缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二环己基缩醛中的一种或多种，使得氨溴索发生闭环反应转化为氨溴索杂质粗产品，使得反应效果较佳。

优选的，所述关环反应试剂包括原甲酸甲酯、原甲酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛中的一种或多种。