[发明专利]一种pH-温度协同响应释药骨水泥的制备方法

说明书

本发明公开了一种pH‑温度协同响应释药骨水泥的制备方法，首先对单壁碳纳米管进行截短和纯化，使其表面形成羧基基团，通过浸渍制备出载药碳纳米管固相粉；然后通过聚(N‑异丙基丙烯酰胺)的温度敏感特性，制备水凝胶微球，通过酰胺键的连接制备出载药水凝胶微球固相粉，最后两者混合形成双刺激响应水凝胶(pH‑温度)水凝胶微球，将pH‑温度协同响应微球、磷酸钙骨水泥粉体与液相混合均匀，搅拌固化，即可。该骨水泥在骨缺损炎症病灶区域内，可以自主缓慢释放药物，通过微环境的酸性和温度升高来控制药物释放量，局部区域pH和温度恢复正常时，药物停止释放。

技术领域

本发明属于医用生物材料技术领域，涉及一种pH-温度协同响应释药骨水泥的制备方法。

背景技术

磷酸钙骨水泥(Calcium Phosphate Cement，CPC)作为生物有机高分子骨水泥材料的典型代表，因其在温度(37℃)、湿度(100％)条件下发生水化反应得到与人体骨组织相近的固化产物－羟基磷灰石或透钙磷灰石，而具有一定的可降解性和良好的生物相容性，并且广泛用于关节置换术后，骨水泥型或者非骨水泥型假体的翻修，填补修复部分骨缺损。而术后感染是骨科手术中的难题之一，为解决术后感染，向骨水泥中掺入抗生素是临床医学的常用方式，即通过局部释药控制感染病灶，但目前研究中掺入抗生素的骨水泥还存诸多缺陷：①载药率低，且药物释放不完全，存在药物浪费；②药物“突释”，不能达到精准控释；③掺入抗生素的骨水泥的生物相容性有待提高。因此，研发一类能够针对感染问题按需释放骨水泥中抗生素的可控释药骨水泥已经成为目前该领域的迫切需求。

碳纳米管(Carbon Nanotubes，CNTs)是一种具有特殊结构的一维量子材料，根据石墨烯卷层的层数可分为单薄碳纳米管(SWCNTs)和多壁碳纳米管(MWCNTs)，单壁管典型直径在0.6-2nm，多壁管最内层可达0.4nm，最粗可达数百纳米，但典型管径为2-100nm。因其具有良好的力学性能，与其他工程材料为基体制成复合材料，可使复合材料表现出良好的强度、弹性、抗疲劳性及各向同性，给复合材料的性能带来极大的改善，同时碳纳米管还具有光学等其他良好的性能，因此近年来广泛应用于生物医学的光疗和远程药物传递方面。

聚(N-异丙基丙烯酰胺)(POLY(N-ISOPROPYL ACRYLAMIDE)，PNIPAAm)水凝胶是一类对温度刺激产生响应的材料。由于其大分子链上同时具有亲水性的酰氨基和疏水性的异丙基，使得线型PNIPAM的水溶液以及交联后的PNIPAM水凝胶都呈现出温度敏感特性。当聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)的水溶液升温至临界温度(LCST)时发生相变，聚合物链段疏水作用增加，水凝胶体积收缩；当温度低于LCST时，聚合物链段亲水作用增加，水凝胶体积溶胀。且由于其相变温度接近人体温度，因此近年来这类热敏性高分子材料在药物控释、生化分离以及化学传感器等方面有较大的应用潜力。然而，传统水凝胶的力学性能较差，限制了其应用。

中国专利《一种载药纳米气泡骨水泥的制备方法》(申请号：202010702107.6，公开日：2020.07.21.公开号：CN111773433 A)公开了一种载药纳米气泡骨水泥的制备方法，首先通过双乳液溶剂蒸发法制备载药纳米气泡，进一步制备最优比例载药纳米气泡的骨水泥，通过载药气泡的降解速率不同而释放药物，实现骨科感染的局部治疗，但该方法制备的复合材料无法实现精准控释和高效长期释放。

中国专利《智能化控释载药骨水泥及其制备方法和应用》(申请号：202010793463.3，公开日：2020.10.02，公开号：CN111729131 A)公开了一种智能化控释载药骨水泥及其制备方法和应用，通过加入空心聚多巴胺纳米粒子利用化学键作用载药，形成载药量高的空心聚多巴胺纳米粒子/抗生素载药微球，利用其本身具有的pH响应性，根据局部病灶pH变化控释药物，同时对骨水泥的生物活性起到了促进作用。但是，该方法制备的复合材料受单因素影响，药物释放率低，不能及时起到治疗效果。

发明内容