[发明专利]一种肝素钠注射液的制备方法

说明书

本发明具体涉及一种肝素钠注射液的制备方法。肝素钠作为一种生物药，无法通过长时间高温加热去除对其中的细菌内毒素进行去除，另外，肝素钠在存储过程中容易产生杂质析出。本发明提供了一种肝素钠的制备方法，该制备方法中，通过超滤的方式去除肝素钠注射液中的细菌内毒素后再进行灌装，灌装后的肝素钠注射液在常温放置一段时间后通过水浴加热处理可以有效的降低存储过程中杂质成分的析出，提高临床用药的安全性。

技术领域

本发明属于注射液制备工艺技术领域，具体涉及一种肝素钠注射液的制备方法。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

肝素钠注射液适应症为用于防治血栓形成和栓塞性的疾病，如心肌梗死、血栓性静脉炎、肺栓塞等，各种原因引起的弥漫性血管内凝血，也用于血液透析、体外循环导管术、微血管手术等操作，及某些血液标本和器械的抗凝处理。本品的主要成分为肝素钠，为无色至淡黄色的澄明液体。一般采用深部的皮下注射，首次5000-10000单位，以后每小时8000-10000单位或每12小时15000-20000单位，每24小时总量约为30000-40000单位，一般均能达到满意的效果。

细菌内毒素是注射液质量标准中的重要检查项目，由于具有较强的耐热性能，一般高压灭菌方式无法完全去除。肝素钠作为一种生物药，长时间的高温加热对药物活性结构具有明显的影响，工业上肝素钠注射液的制备工艺一般采用肝素钠原料药用注射用水溶解后直接进行无菌灌装，这种工艺存在内毒素超标的风险；也有的制备工艺为在注射液配制时加入针用活性炭吸附内毒素，但是该方法会明显降低收率、显著的增加药物成本，同时活性炭本身也会成分新的杂质从而影响注射液品质。

另外，肝素钠属于生物制品，其性质上表现出相对的不稳定性，主要表现在灌装后的注射液储存时有杂质析出，影响注射液的澄清度和质量，且工艺中无菌灌装的过程中无菌保障水平有限，往往会造成终产品在储存过程中析出杂质。

发明内容

基于上述研究背景，本发明目的在于提供一种肝素钠注射液的制备方法，所述制备方法能够在不影响肝素钠活性成分的前提下有效去除注射液中的内毒素。另外，本发明方法还解决了肝素钠注射液不稳定、产品有杂质析出的技术问题。采用本发明方法制备的肝素钠注射液产品澄清度好，临床使用的安全性高。

基于上述技术效果，本发明提供以下技术方案：

本发明第一方面，提供一种肝素钠注射液的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：灌装后的肝素钠注射液在常温放置一段时间后经水浴加热处理得到所述肝素钠注射液。

发明人在生产过程中发现，由于肝素钠的生物不稳定性及无菌灌装环境的不稳定，发现灌装好的肝素钠注射液在储存的过程中会有杂质析出，使产品的澄清度及质量受到严重的影响。针对该技术问题，发明人通过大量的试验研究，发现将灌装后的样品常温储存2～5天后在一定温度时间下进行水浴加热即可以使终产品的稳定性大大增加，不再出现杂质析出的现象。该操作适用于肝素钠注射液及低分子肝素钠注射液的处理。另外，过高温下进行水浴加热处理会导致注射液颜色发生变化，当水浴温度为50-60℃，水浴时间为30min时，处理效果更佳。

另外，本发明提供的制备方法中，针对所述细菌内毒素的去除，采用超滤技术替代现有的活性炭吸附技术。这一技术方案有效的避免了活性炭在产品中的残留，增加了药品的临床安全性。

由于本发明的制备方法获得的肝素钠注射剂其质量更加优越，产品的澄清度更好，其临床应用的安全性更高，因此，该技术有望在肝素钠注射液制备领域得到广泛的应用。

本发明第二方面，提供第一方面所述肝素钠注射液制备方法制备得到的肝素钠注射液。

本发明第三方面，提供水浴加热处理在提升肝素钠注射液稳定性方面的应用。