[发明专利]一种GSK-3β抑制剂及其制备方法与应用

说明书

本申请提供一种GSK‑3β抑制剂及其制备方法与应用，所述GSK‑3β抑制剂的结构如式SP所示：其中，R¹选自烷基、环烷基、芳基、取代芳基；R²、R³各自独立地选自H、芳基、取代芳基。式SP化合物是一类新型的GSK‑3β抑制剂，具有较好的GSK‑3β抑制活性，且能够剂量依赖的抑制Aβ诱导的tau蛋白异常磷酸化。本发明所述式SP化合物可作为苗头化合物，用于抗阿尔茨海默症的活性评价，为新型抗阿尔茨海默症的药物研发提供基础。

技术领域

本申请涉及医药领域，具体涉及一种GSK-3β抑制剂及其制备方法与应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本申请的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)，是一种与年龄密切相关的神经退行性疾病，临床症状主要表现为进行性认知功能损伤、失语、失忆、空间认知障碍以及慢性炎症等。《世界阿尔茨海默病2019年报告》显示，每3秒钟全球就有一名痴呆症患者产生(WorldAlzheimer Report 2019)。

尽管AD的病理原因尚未完全阐明，人们发现，β淀粉样蛋白(amyloidβ-protein,Aβ)聚集形成的老年斑、过度磷酸化的tau蛋白聚集而成的神经元纤维缠结(NFTs)、慢性炎症、金属离子内稳态失衡、氧化应激损伤、以胆碱能神经元退行性病变为主的神经元丢失和特定区域的脑萎缩等，均与AD的发生密切相关。AD已俨然成长为健康、社会、经济问题，但是目前仍然没有有效的治疗方法来预防、阻滞或逆反AD疾病进程。目前FDA批准上市的4个乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂(多奈哌齐、卡巴拉汀、他克林、加兰他敏)和NMDA抑制剂(美金刚)，以及多奈哌齐和美金刚合用用于中重度AD治疗。但是以上药物也只能部分地缓解症状，并且他克林作为第一个上市也是最有效的AChE抑制剂，由于其具有很强的肝毒性导致急性肝损伤，最终因不良反应过大，风险大于获益而退市。2019年11月2日，靶向于肠道菌群治疗的GV-971(甘露特钠胶囊，商品名“九期一”)被国家药品监督管理局有条件批准上市，用于轻度至中度阿尔兹海默病，改善患者认知功能。

针对于AD病人大脑Aβ过度沉积的病理现象，无数的工作已经致力于减少大脑中Aβ的过度沉积，但是这些工作几乎全部失败。因此，靶向Tau蛋白过度沉积逐渐吸引了人们的注意。

Tau蛋白，作为微管相关蛋白家族一员，通过促进微管组装为维管束，为细胞维持正常形态和结构，提供结构支持方面具有重要作用。在AD病理条件下，大脑细胞中的tau蛋白异常过度磷酸化，形成神经纤维结节(NFT)，丢失正常的稳定微管功能，导致轴突运输功能受损，突触功能障碍，大脑细胞正常功能损伤(Butler D等,Eur J Pharmacol.,2007；562(1-2):20-27.)。

糖原合成酶激酶-3(Glycogen synthase kinase-3,GSK-3)，是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，具有2种高度同源性的亚型，GSK-3α和GSK-3β。GSK-3β磷酸化多种重要的代谢蛋白、信号蛋白、结构蛋白和转录因子。GSK-3β可磷酸化的蛋白底物之一是微管结合蛋白Tau。GSK-3β在中枢神经系统(CNS)广泛表达。研究表明，抑制GSK-3β可以减少神经细胞内Tau蛋白异常磷酸化，减少NFT的过度沉积，修复神经细胞正常功能和形态，减少神经纤维结节NFT造成的神经细胞死亡(Castro A等,Expert Opin.Ther.Pat.,2000；10(10):1519-1527；Cross D A等,J.Neurochem.,2001；77(1):94-102.)。