[发明专利]一种粒径可变的纳米诊疗剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种粒径可变的纳米诊疗剂及其制备方法，酸性敏感的两亲性聚合物物理包裹具有活性氧敏感的聚合物前药修饰的氧化铁纳米粒子和光敏剂,得到一种粒径可变的纳米诊疗剂；所述酸性敏感的两亲性聚合物具有式VI所示结构：本发明粒径可变的纳米诊疗剂对肿瘤微环境的弱酸性刺激响应，形成大粒径聚集体；在激光照射下，光敏剂产生的活性氧打断聚合物前药的敏感性硫酮化学键，刺激活性药物成分的释放发挥诊疗功能，同时，大粒径聚集体转变为分散的小粒径纳米粒子，提高其代谢速率。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种粒径可变的纳米诊疗剂及其制备方法。

背景技术

恶性肿瘤是威胁人类生命健康的重大疾病，并且恶性肿瘤的发病率和死亡率逐年提高。近年来，采用纳米技术制备用于恶性肿瘤诊断和治疗的纳米诊疗剂受到广泛研究。为使纳米诊疗剂更好的发挥诊断和治疗作用，需要对纳米诊疗剂的结构和功能进行一定的设计，使其可对肿瘤组织具有较好的靶向性、药物递送及治疗过程具有一定的可控性、发挥诊疗功能之后能及时排出体外以避免长期潜在毒性。在纳米诊疗剂的设计上，粒径是一个极其重要的因素。不同粒径的纳米诊疗剂在血液循环过程、肿瘤组织渗透及保留过程、代谢过程等具有显著差异。例如，粒径在10-100nm之间的粒子易于通过“增强渗透和保留效应”实现在肿瘤组织的富集；粒径较大的粒子具有更好的组织滞留效果，但在血液循环中易于被肝脾等器官捕获而难以有效到达肿瘤；粒径小于10nm的粒子易于代谢迅速排出体外，但肿瘤滞留效果不佳。由此可以看出，在不同的递送阶段，对纳米诊疗剂粒径的需求是不同。

近年来，研究人员开发了纳米诊疗剂，可对肿瘤微环境或外部刺激实现响应来增加粒径，从而增强其在肿瘤的聚集并提高肿瘤成像或治疗的效果。然而粒径变大后的纳米诊疗剂代谢缓慢，在完成诊疗相关功能后仍会滞留体内，可能带来长期毒性风险。因此，需要开发新的智能纳米诊疗剂，其能够在肿瘤部位实现聚集，以达到增强的滞留效果；在发挥诊疗功能后，又可实现第二次粒径变化，转变为小粒径颗粒实现快速代谢，以降低生物组织毒性。但目前尚未报道。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供了一种粒径可变的纳米诊疗剂。

本发明的第二个目的是提供一种粒径可变的纳米诊疗剂的制备方法。

本发明的第三个目的是提供一种粒径可变的纳米诊疗剂在制备诊断治疗肿瘤药物的应用。

本发明的技术方案概述如下：

一种粒径可变的纳米诊疗剂，是酸性敏感的两亲性聚合物物理包裹具有活性氧敏感的聚合物前药修饰的氧化铁纳米粒子和光敏剂,得到一种粒径可变的纳米诊疗剂；

所述酸性敏感的两亲性聚合物具有式VI所示结构：

其中：

m1为1-5之间的整数；

n1为1-300之间的整数；

X为O或NH；

R₁为重均分子量1000～10000的聚乙二醇单甲醚；

R₂为-H、-CH₃或-CH₂CH₃；

R₃为中至少一种；

所述聚合物前药修饰的氧化铁纳米粒子是聚合物前药分子中的邻苯二酚基团与氧化铁纳米粒子表面的铁离子螯合，所述聚合物前药的结构如式(I)所示；

其中：m为1-300之间的整数；n为1-300之间的整数；R为喜树碱或喜树碱衍生物，所述喜树碱的结构如式(II)所示：