[发明专利]Remdesivir二聚体及其制备方法和应用

说明书

本发明属于药物合成技术领域，公开了Remdesivir二聚体及其制备方法和应用。该Remdesivir二聚体的结构式如式(Ⅰ)所示，本发明提供的Remdesivir二聚体，其制备路线短，反应条件温和，后处理简单，产率可以达到75％，能够有助于病毒药物的开发以及Remdesivir的临床应用的研究，也是一种潜在的药物。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及Remdesivir二聚体及其制备方法和应用。

背景技术

Remdesivir是一种核苷类抗病毒药物，为核苷类RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)竞争性抑制剂，其三磷酸核苷酸产物Remdesivir-TP可以与RdRp竞争底物ATP，因此可以干扰病毒vRNA合成。Remdesivir对于多种冠状病毒感染有效，包括非典型肺炎冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合症相关冠状病毒(MERS-CoV)，在世界多个国家用于治疗新型冠状病毒肺炎(covid-19)的临床实验。但其疗效和安全性并没有完全证实，因此，合成Remdesivir的类似物，对其毒副性进行研究是及其重要的事情，对病毒药物的开发以及Remdesivir的临床应用有着重要的参考意义。但目前，Remdesivir类似物的合成较少，且存在合成方法复杂，后处理工序繁琐，产率低等问题。

因此，亟需提供Remdesivir类似物，以及简单易行的制备方法。

发明内容

本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出Remdesivir二聚体，能够有助于病毒药物的开发，且其制备方法简单，不需要复杂的后处理工序。

Remdesivir二聚体，结构式如式(Ⅰ)所示，

本发明还提供所述Remdesivir二聚体的制备方法，

具体的，所述Remdesivir二聚体的制备方法，包括以下步骤：

(1)将化合物1、二异氰酸酯和吸附材料溶解于第一反应溶剂中，搅拌反应，生成中间体2；所述化合物1的结构如式(Ⅱ)所示，所述中间体2的结构如式(Ⅲ)所示；

(2)将所述中间体2溶于第二反应溶剂中，加入酸，反应，制得所述Remdesivir二聚体。

优选的，在步骤(1)中，所述吸附材料为分子筛、硅胶或活性炭中的至少一种。

进一步优选的，所述吸附材料为4A分子筛。4A分子筛能够干燥溶剂里面微量的水分，且为反应提供合适的孔隙，对反应起促进作用。

优选的，在步骤(1)中，所述二异氰酸酯为含亚甲基结构的二异腈酸酯；进一步优选的，步骤(1)中所述二异氰酸酯选自六亚甲基二异腈酸酯、五亚甲基二异腈酸酯、四亚甲基二异腈酸酯、三亚甲基二异腈酸酯、八亚甲基二异腈酸酯、十亚甲基二异腈酸酯中的一种。

优选的，在步骤(1)中，所述第一反应溶剂为有机溶剂；进一优选的，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二甲亚砜或乙腈中的至少一种。

优选的，在步骤(1)中，所述搅拌反应的温度为20-50℃，所述搅拌反应的时间为5-20h；进一步优选的，在步骤(1)中，所述搅拌反应的温度为20-40℃，所述搅拌反应的时间为8-15h。

优选的，在步骤(2)中，所述第二反应溶剂选自甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种。

优选的，在步骤(2)中，所述酸选自盐酸、甲酸、醋酸或三氟乙酸中的至少一种。