[发明专利]金属配位水凝胶材料及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种金属配位水凝胶材料及其制备方法和应用，该金属配位水凝胶材料包括金属有机框架和修饰有双膦酸根的透明质酸，金属有机框架的金属离子与修饰有双膦酸根的透明质酸上的双膦酸根通过金属配位结合，金属有机框架是以醋酸锌和2‑咪唑甲醛为原料制备而成。制备方法包括制备含巯基的透明质酸、制备修饰有双键的双膦酸盐、制备修饰有双膦酸根的透明质酸、制备金属有机框架和制备金属配位水凝胶材料。本发明的金属配位水凝胶材料具有可注射性、自愈合性、局部缓释抗癌药物等优点，可广泛用作抗癌药物的载体，能够更好地发挥抗癌药物效果，制备方法具有操作方便、无有害副产物等优点，利于工业化应用。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种金属配位水凝胶材料及其制备方法和应用。

背景技术

近年来，全球癌症的发病率及死亡率呈现逐年上升趋势，严重威胁人类的健康和生命。2018年全球范围内约有1810万癌症新发病例和960万癌症死亡病例。在癌症治疗过程中，化疗是目前临床应用中一种较为广泛的治疗方式，即化疗药物通过血液系统输送到全身从而对癌细胞进行杀伤作用。因此，化疗药物的靶向作用和毒副作用是关乎疗效的重要问题。近年来，纳米药物载体的出现在恶性肿瘤的化疗中扮演了重要的角色，比如常见的有脂质体、氧化石墨烯、介孔二氧化硅、金属有机框架等有机/无机纳米材料，在一定程度上改变了化疗药物的传统输送方式。然而，纳米药物载体也面临以下几个问题：1)纳米药物载体进入体内后，容易快速降解，发生背景泄露，导致只有少量药物到达治疗部位；2)药物停留时间不够长，体内循环代谢较快，无法完全抑制肿瘤增长或者肿瘤易复发；3)全身化疗容易引起免疫抑制。

水凝胶是由亲水性聚合物链在水中通过物理或者化学作用交联形成的网状聚合物。由于水凝胶具有优异的仿生性及生物相容性、能保护药物不被酸解或者酶解、可生物降解、可控制药物释放、可注射等优点，水凝胶的出现为肿瘤化疗提供了新的给药方式。可注射水凝胶最常用的制备方式是共价键原位交联，包括点击化学、迈克尔加成反应、酶促反应、二硫键形成反应、希夫碱反应、自由基聚合反应等，在制备水凝胶的过程中，使用的有毒引发剂或者产生的有害副产物限制了水凝胶在生物医学领域的发展。目前，为了实现水凝胶的可注射性，通常使用两种方式：“A+B”法和紫外交联法。“A+B”法是使用一个双管注射器，分别装有两种水凝胶前驱体溶液，共同挤出时，快速混合形成水凝胶，但是存在快速交联导致注射失败的问题；紫外交联法是在光引发剂的作用下，通过紫外光照射，水凝胶前体溶液在目标位置发生自由基聚合反应，从而交联形成水凝胶，这种方法所存在的问题是如果交联过慢，将会造成药物的流失。针对以上的问题，需要开发一种生物相容性高、可注射的水凝胶，用于抗癌化疗药物的局部缓释。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种具有可注射性、自愈合性、可局部缓释抗癌药物的金属配位水凝胶材料，还相应提供一种操作方便、无有害副产物的金属配位水凝胶材料的制备方法和应用。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案。

一种金属配位水凝胶材料，包括金属有机框架和修饰有双膦酸根的透明质酸，所述金属有机框架的金属离子与所述修饰有双膦酸根的透明质酸上的双膦酸根通过金属配位结合，所述金属有机框架是以醋酸锌和2-咪唑甲醛为原料制备而成。

作为一个总的技术构思，本发明还提供了一种上述金属配位水凝胶材料的制备方法，包括以下步骤：

S1、制备含巯基的透明质酸：

将透明质酸钠溶解于水中，加入3,3'-二硫代二(丙酸肼)，得到混合溶液，将1-羟基苯并三唑溶解于乙腈和水的混合液中，再加入上述的混合溶液中，调节pH值至4.5～5，先加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐进行反应，再加入二硫苏糖醇，调节pH值至8～9，进行反应，透析，干燥，得到含巯基的透明质酸；

S2、制备修饰有双键的双膦酸盐：