[发明专利]西那卡塞中间体以及盐酸西那卡塞的合成方法

说明书

本发明涉及一种西那卡塞中间体以及盐酸西那卡塞的合成方法。所述盐酸西那卡塞的合成方法包括如下步骤：步骤(c)：在有机溶剂中，化合物N‑III和化合物B‑2在催化剂的作用下通过烯烃复分解反应得到化合物C‑I；步骤(d)：化合物C‑I通过氢化还原反应得到化合物C‑II；步骤(e)：将化合物C‑II脱除氨基保护基并且与氯化氢成盐，即得所述盐酸西那卡塞。该方法收率高、产物的化学纯度和光学纯度高，后处理工艺简单，并且原料简单易得，有利于工业化生产。其反应式如下：其中，R选自：叔丁氧羰基、苯甲酰基、苄氧羰基。

技术领域

本发明涉及化学合成和医药技术领域，特别是涉及西那卡塞中间体以及盐酸西那卡塞的合成方法。

背景技术

盐酸西那卡塞(Cinacalcet Hydrochloride)的化学名为N-[1-(R)-(1-萘乙基)–N-[3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基]胺盐酸盐。由美国Amgen公司研发，2004年首次由FDA批准上市，其商品名是Sensipar(盖平)。该药物是第二代钙受体调节剂，主要用于治疗原发性和继发性甲状旁腺功能亢进症。

现有的盐酸西那卡塞的合成路线主要有以下四个：

一、以(3-三氟甲基苯基)丙烯酸为起始原料，首先与氯甲酸乙酯反应生成活性酯，该活性酯再与(R)-α-1-萘乙胺缩合，后经Pd-C氢化、硼烷还原、成盐制得盐酸西那卡塞。该方法中使用了高毒性、高污染的氯甲酸乙酯作为活化剂，同时酰胺还原过程中，使用了毒性大、稳定性差且价格昂贵的BH₃-THF溶液，不适于工业化生产(SANDOZ AG.Procee for thepreparation of cinacalcet hydrochloride:EP,1990333[P].2008-12-11.)。

二、以(3-三氟甲基苯基)丙烯醛和(R)-α-1-萘乙胺为起始原料经还原氨化、氢化、成盐得盐酸西那卡塞。该方法的起始原料(3-三氟甲基苯基)丙烯醛的稳定性差，难以纯化和保存，且还原氨化过程中使用了剧毒物氰基硼氢化钠，同样不适于工业化生产(MASSIMOF.A procee for the synthesis of cinacelcet hydrochloride:WO,2009153814[P].2009-12-23.)。

三、以3-三氟甲基碘苯为起始原料，经Heck反应制得中间体(3-三氟甲基苯基)炔丙醇，后经羟基活化与(R)-α-1-萘乙胺缩合，再经还原、成盐得盐酸西那卡塞。该方法的原料及催化剂Pd(OAc)₂价格昂贵，在Heck反应过程中，副反应较多，分离纯化困难，不利于工业生产(ALLEGRINI P，DONATO S.Procee forthepreparation ofcinacalcet:US,20080319229[P].2008-12-5)。

四、以(3-三氟甲基苯基)丙酸为起始原料，经羧基活化、与(R)-α-1-萘乙胺缩合，再经硼烷还原、成盐得盐酸西那卡塞。(SANDOZ AG.Process for the preparationofcinacalcethydrochloride:EP,1990333[P].2007-11-5.)。

发明内容

基于此，本发明的目的之一是提供一种西那卡塞中间体的合成方法，该方法可以高效、高收率的获得西那卡塞中间体，将其用于西那卡塞的合成，从而可以高效、高收率地获得盐酸西那卡塞。

具体技术方案如下：

一种式N-III所示的西那卡塞中间体的合成方法，包括如下步骤：

步骤a：化合物N-1与氨基保护试剂在碱的作用下反应，得到化合物N-II；